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中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白和缺氧诱导因子1α在肾脏缺血再灌注损伤中的改变及意义
目的:探讨中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白在肾脏急性缺血再灌注损伤保护方面的调控机制研究. 方法:选取生后3~4周龄的雄性Wistar大鼠,随机分为假手术组( Sham组)、急性缺血再灌注损伤组( IRI组)、二甲基乙二酰基甘氨酸( DMOG)处理组( IRI+DMOG组) ,每组6只. Sham组右侧肾脏切除,仅游离左侧肾动脉,但不钳夹;IRI组右侧肾切除,无创动脉夹夹闭左肾动脉45 min,之后松开动脉夹,恢复肾脏血流(术前24 h给予DMOG组等量的生理盐水腹腔注射);IRI+DMOG组IRI术前24 h给予腹腔内注射DMOG 40 mg/kg(用生理盐水溶解). 采用免疫组织化学方法和Western Blot方法检测各组肾组织的HIF-1α和NGAL蛋白表达水平,用Real Time PCR的方法检测Hmox-1和NGAL mRNA的表达水平.检测各组的肾功能( BUN、Scr、Cystatin C)、评价各组肾脏的形态学改变及肾小管间质损伤评分. TUNEL法检测各组肾组织的细胞凋亡情况. 对各组结果的比较分析采用单因素方差分析和LSD-t检验. 结果:DMOG处理后的大鼠肾脏急性缺血再灌注损伤时NGAL和HIF-1α的表达上调;并对大鼠肾脏急性缺血再灌注损伤发挥保护作用. 结论:在肾脏急性缺血再灌注损伤时,NGAL可能受HIF-1α调控发挥保护作用.
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缺氧激活前药evofosfamide(TH-302)在体内和体外对鼻咽癌的疗效
背景与目的 肿瘤缺氧被认为是肿瘤转移和疾病复发的重要因素.Evofosfamide是一种缺氧激活前药,可选择性地靶向实体瘤的缺氧区域.由于缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)在鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)组织中高表达,本研究探讨了evofosfamide在鼻咽癌中的疗效.方法 我们评估了evofosfamide作为单药或联合顺铂(DDP)在NPC细胞系CNE-2、HONE-1和HNE-1以及裸鼠异种移植瘤模型中的疗效.结果 Evofosfamide在NPC细胞系中表现出缺氧选择性细胞毒性.在缺氧条件下,对CNE-2、HNE-1和HNE-1细胞的50％抑制浓度(50％inhibition concentration,IC50)分别为8.33±0.75、7.62±0.67和0.31±0.07μmol/L.与常氧对照组相比,在缺氧条件下其增敏率为9–300倍.通过联合指数值评估,evofosfamide联合DDP对NPC细胞的细胞毒性具有协同效应.在缺氧条件下用0.05μmol/L的evofosfamide处理后,细胞周期G2期被阻滞.在缺氧条件下用evofosfamide处理后,组蛋白H2AX磷酸化(Histone H2AX phosphorylation,γH2AX)(DNA损伤的标志之一)表达增强,而HIF-1α表达受到抑制.在HNE-1 NPC异种移植瘤模型中,evofosfamide作为单药或联合DDP显示出抗肿瘤活性.异种移植物组织缺氧区在evofosfamide单药治疗和联合DDP治疗后均明显减少.结论 我们的结果为evofosfamide作为单药或联合DDP可选择性靶向鼻咽癌缺氧部分提供了临床前证据,为evofosfamide治疗鼻咽癌的潜在临床应用提供了理论依据.
