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Histone deacetylase inhibition is synthetically lethal with arginine deprivation in pancreatic cancers with low argininosuccinate synthetase 1 expression.

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Abstract:

:Arginine (Arg) deprivation is a promising therapeutic approach for tumors with low argininosuccinate synthetase 1 (ASS1) expression. However, its efficacy as a single agent therapy needs to be improved as resistance is frequently observed. Methods: A tissue microarray was performed to assess ASS1 expression in surgical specimens of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and its correlation with disease prognosis. An RNA-Seq analysis examined the role of ASS1 in regulating the global gene transcriptome. A high throughput screen of FDA-approved oncology drugs identified synthetic lethality between histone deacetylase (HDAC) inhibitors and Arg deprivation in PDAC cells with low ASS1 expression. We examined HDAC inhibitor panobinostat (PAN) and Arg deprivation in a panel of human PDAC cell lines, in ASS1-high and -knockdown/knockout isogenic models, in both anchorage-dependent and -independent cultures, and in multicellular complex cultures that model the PDAC tumor microenvironment. We examined the effects of combined Arg deprivation and PAN on DNA damage and the protein levels of key DNA repair enzymes. We also evaluated the efficacy of PAN and ADI-PEG20 (an Arg-degrading agent currently in Phase 2 clinical trials) in xenograft models with ASS1-low and -high PDAC tumors. Results: Low ASS1 protein level is a negative prognostic indicator in PDAC. Arg deprivation in ASS1-deficient PDAC cells upregulated asparagine synthetase (ASNS) which redirected aspartate (Asp) from being used for de novo nucleotide biosynthesis, thus causing nucleotide insufficiency and impairing cell cycle S-phase progression. Comprehensively validated, HDAC inhibitors and Arg deprivation showed synthetic lethality in ASS1-low PDAC cells. Mechanistically, combined Arg deprivation and HDAC inhibition triggered degradation of a key DNA repair enzyme C-terminal-binding protein interacting protein (CtIP), resulting in DNA damage and apoptosis. In addition, S-phase-retained ASS1-low PDAC cells (due to Arg deprivation) were also sensitized to DNA damage, thus yielding effective cell death. Compared to single agents, the combination of PAN and ADI-PEG20 showed better efficacy in suppressing ASS1-low PDAC tumor growth in mouse xenograft models. Conclusion: The combination of PAN and ADI-PEG20 is a rational translational therapeutic strategy for treating ASS1-low PDAC tumors through synergistic induction of DNA damage.

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Theranostics

THERANOSTICS
最新影响因子:11.6 期刊ISSN:1838-7640 CiteScore:8.7
出版周期: 是否OA:YES 出版年份:2011

期刊官方网址:http://www.thno.org/

期刊投稿地址:http://www.thno.org/ms/submit

自引率:7.70% 研究方向:MEDICINE, RESEARCH & EXPERIMENTAL-
出版地区:AUSTRALIA

SCI期刊coverage:Science Citation Index Expanded(科学引文索引扩展)

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Theranostics 期刊简介

英文简介:

The aim of Theranostics is to provide a forum for the exchange of clinical and scientific information for the diagnostic and therapeutic molecular and nano medicine community and allied professions involved in the efforts of integrating molecular imaging and molecular therapy. Theranostics is a multidisciplinary journal that publishes innovative and original research articles reflecting fields of in vitro diagnostics and prognostics, in vivo molecular imaging, molecular therapeutics, image-guided therapy, biosensor, nanobiosensor and bioelectronics, system biology and translational medicine, point-of-care and personalized medicine. A broad spectrum of biomedical research that can be applied to future theranostic applications is encouraged. In addition to primary research, Theranostics also publishes reviews, news, and commentary to understand and bridge the gap among the laboratory, clinic, and biotechnology industries. Papers in the journal are rigorously peer-reviewed.

中文简介:(来自Google、百度翻译)

Theranostics的目的是为诊断和治疗分子和纳米医学社区以及相关专业提供一个交流临床和科学信息的论坛,这些专业致力于将分子成像和分子治疗结合起来。Theranostics是一份多学科期刊,发表创新和原创的研究文章,反映了体外诊断和预测、体内分子成像、分子治疗、图像引导治疗、生物传感器、纳米生物传感器和生物电子学、系统生物学和转化医学、定点医疗和个性化医疗等领域。鼓励广泛的生物医学研究,可应用于未来的theranostic应用。除了初级研究,Theranostics还出版评论、新闻和评论,以了解和弥合实验室、临床和生物技术行业之间的差距。杂志上的论文都经过严格的同行评审。

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Theranostics 投稿经验

(由下方点评分析获得,6人参与,21108人阅读)

最新评论(不代表本站观点)

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    liting7111

    18年6月投稿,8月返回大修,月底修回,现在还在等二审结果。
    2020-06-21
  • avatar

    liting7111

    研究方向:治疗靶点 分子生物 生物治疗

    接受率: 比较困难(25%命中)

    圈内期刊,难度还是有的,对图标质量要求很高!
    2020-05-27
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    liting7111

    投稿半个月被拒稿了,一审竟然有五个审稿人。
    2020-05-02
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    liting7111

    研究方向:药物性肝损伤 自噬

    接受率: 比较困难(25%命中)

    2月底投稿,3月中旬给了大修,6月10号继续回,6月24号再次小修,7月初修回当天就接收了。效率高,大修补实验花了不少时间,编辑和审稿人都很nice,认真对待意见修改还是有几率中的。
    2020-03-03
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    liting7111

    研究方向:医药科学 肿瘤学 肿瘤发生

    审稿时间: 5个月内

    杂志文章质量和plos one相似,比较好命中。对这本不怎么看好,影响因子全靠互相引用提升的。
    2019-05-16
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    liting7111

    研究方向:炎症 表观遗传

    请问大家,我一个月前投稿,投稿三个星期都显示under review,从第四周开始状态就没显示了,但是文章标注active,因为我着急毕业请问大家这是什么情况?
    2019-04-09

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