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鞘内注射米诺四环素对脊神经结扎大鼠神经病理性疼痛模型的镇痛效应
目的 探讨脊髓小胶质细胞参与调解神经病理性疼痛的分子机制.方法 成年雄性SD大鼠32只,随机分为4组,每组各8只.假手术(SO)组,暴露脊神经但不结扎;结扎L5/6脊神经(SNL)组;SNL+生理盐水(NS)组结扎L5/6脊神经,鞘内注射NS;SNL+米诺四环素(MI)组,结扎L5/6脊神经,鞘内注射MI.分别测量各组大鼠术前及术后2～7 d机械缩足阈值(MWT)和热痛缩足潜伏期(TWL).SNL+NS组和SNL+MI组于术后7d测量痛阈前30 min鞘内注射NS或MI.后一次痛阈测量后,将大鼠处死取脊髓背角用ELISA法检测脊髓组织肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)表达水平.结果 四组大鼠痛阈基础值差异无统计学意义(P＞0.05).SNL组、SNL+NS组和SNL+MI组,术后2～6天MWT和TWL较SO组显著下降(P＜0.05).与SNL组比较,鞘内注射NS对大鼠MWT和TWL无影响(P＞0.05);鞘内注射MI显著升高大鼠MWT和TWL(P＜ 0.05).SNL组脊髓背角TNF-α和IL-1β表达水平较SO组显著升高(P＜0.05);SNL+NS组TNF-α和IL-1β表达水平明显高于SO组(P＜0.05),与SNL组比较差异无统计学意义(P＞0.05);SNL+MI组TNF-α和IL-1β表达水平与SO组比较差异无统计学意义(P＞0.05),明显低于SNL组(P＜0.05).结论 脊髓小胶质细胞参与调解SNL神经病理性疼痛,鞘内注射米诺四环素的镇痛效应可能与TNF-α、IL-1β密切相关.
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鞘内注射氟代柠檬酸和/或米诺四环素对骨癌痛小鼠疼痛及肿瘤的影响
目的 研究鞘内注射星形胶质细胞抑制剂氟代柠檬酸(fluorocitrate,FC)和/或小胶质细胞特异性抑制剂米诺四环素(minocycline,MI)对C3H/He小鼠跟骨癌性疼痛及肿瘤的影响.方法 将雄性C3H/He小鼠按配伍组设计随机法分为6组(n=20),包括:正常组、假手术组、癌痛+人工脑脊液组(artificial cerebrospinal fluid,ACSF)、癌痛+FC组、癌痛+MI组、癌痛+FC+MI组.术后每天给药1次,持续21 d,并于术前当天、术后3、5、7、10、14、21 d采用机械性痛觉过敏行为学及冷痛敏测定小鼠行为学变化,天平秤称量小鼠体重变化及组织切片HE染色观察肿瘤骨的骨质破坏程度.结果 术前当天各组小鼠的疼痛刺激缩足反应差异无统计学意义(P＞0.05);与正常组及基础值相比,术后3 d假手术组小鼠疼痛刺激缩足反应显著变化(P＞0.05);而癌痛组小鼠疼痛刺激缩足反应显著增加(P＜0.05).其中癌痛组内,与ACSF组相比,术后5 d MI组小鼠疼痛刺激缩足反应显著降低(P＜0.05);MI+FC组小鼠刺激性缩足反应也显著降低(P＜0.01);而FC组术后10 d小鼠刺激性缩足反应显著降低(P＜0.05).术前当天各组组间基础体重差异无统计学意义(P＞0.05).与正常组相比,假手术组和癌痛组小鼠的体重在术后3 d虽有所下降,但差异无统计学意义(P＞0.05).与正常组相比,术后21 d癌痛组小鼠体重显著降低(P＜0.05);与ACSF组相比,MI组、FC组及MI+FC组体重降低较少(P<0.05).同时间点内,癌痛各组间组织切片HE染色发现肿瘤的大小及骨的破坏程度差异无统计学意义.结论 鞘内同时注射氟代柠檬酸和/或米诺四环素明显降低癌痛小鼠的缩足反应,抑制其痛觉过敏或痛觉超敏的产生,改善骨癌痛小鼠体重的变化,但对肿瘤本身的生长及组织的破坏程度无影响.
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鞘内注射胶质细胞代谢抑制剂对背根节压迫大鼠痛阈的影响
目的 研究鞘内注射(i.t.)氟代柠檬酸(FC)和米诺四环素(MC)对背根节慢性压迫模型(CCD)大鼠痛阈的影响.方法 采用大鼠CCD模型,48只SD大鼠鞘内置管,随机分为6组(n=8),分别为:sham组、CCD组、PBS组(0.01 mmol/L PBS 20 μl,i.t.)、FC组(1μmol/L FC 20μl,i.t.)、MC组(5g/L MC 20 μl,i.t.)和MC+FC组(终浓度1 μmol/L FC、5g/L MC混合液20μl,i.t.).CCD术后每天给药1次,分别于术前(基础值)及术后1、3、5、7、9、11、13、14天采用Von-Frey filaments法和热辐射法评定大鼠机械刺激缩足反射阈值(PWMT)和热刺激缩足反射潜伏期(PWTL).结果 与基础痛阈值相比,除sham组第1天有明显下降后恢复外,其余各组大鼠术后的PWMT及PWTl均出现明显下降(P＜0.05).CCD术后第3天开始,FC、MC、MC+FC组与CCD、PBS组相比,大鼠PWMT及PWTL显著升高(P＜0.05),FC组低于MC、MC+FC组而高于CCD、PBS组(P＜0.05).结论 CCD大鼠鞘内注入本实验剂量胶质细胞代谢抑制剂后,小胶质细胞抑制剂米诺四环素比星形胶质细胞抑制剂氟代柠檬酸更好地抑制了大鼠的慢性疼痛.
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鞘内注射氟代柠檬酸和/或米诺四环素对骨癌痛小鼠脊髓胶质细胞增殖及活化的影响
[目的]研究鞘内注射星形胶质细胞抑制剂氟代柠檬酸(FC)和/或小胶质细胞特异性抑制剂米诺四环素(MI)对骨癌痛小鼠脊髓胶质细胞增殖及活化的影响.[方法]建立小鼠跟骨癌痛模型.将雄性C3H/He小鼠随机分为6组(n=10),包括:正常组、假手术组、癌痛+人工脑脊液组、癌痛+FC组、癌痛+MI组、癌痛+FC+MI组.术后每天给药1次,持续21d,并于手术当天、术后3、7、14、21d采用免疫荧光法观察各组小鼠脊髓背角小胶质细胞及星形胶质细胞的增殖及活化情况,免疫印迹半定量分析骨癌痛小鼠脊髓腰膨大段星形胶质细胞标志物GFAP及小胶质细胞标志物CD11b的蛋白含量.[结果](1)免疫荧光法:与正常组相比,癌痛组术后3d脊髓背角小胶质细胞明显被激活,术后14d脊髓背角星形胶质细胞明显被激活.癌痛组内,与ACSF组相比,MI、MI+FC组小鼠脊髓背角术后3d小胶质细胞及MI、FC、MI+FC组术后14d星形胶质细胞的活化均明显被抑制;其中MI+FC组更为显著.(2)免疫印迹结果显示:与术前对照组比较,骨癌痛组术后3d脊髓L4～L5节段小胶质细胞标志物CD11b的蛋白含量明显增加(P＜0.05),术后14d星形胶质细胞标志物GFAP的蛋白含量明显增加(P＜0.05).[结论]在本实验剂量下,鞘内注射氟代柠檬酸和/或米诺四环素,能明显抑制不同时期骨癌痛小鼠脊髓背角小胶质细胞及星形胶质细胞的增殖及活化;同时小胶质细胞抑制剂米诺四环素能很好地抑制星形胶质细胞的活化,小胶质细胞的功能状态影响星形胶质细胞增殖活化.
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鞘内注射米诺四环素对慢性坐骨神经结扎大鼠机械痛敏和热痛敏的影响
目的 观察鞘内注射小胶质细胞抑制剂米诺四环素对慢性坐骨神经结扎大鼠机械痛敏和热痛敏的影响.方法 所有大鼠术前8 d鞘内置管,用机械缩足反射阈值和热缩足潜伏期来分别评价大鼠机械痛敏和热痛敏.前给药组:生理盐水10 μl或米诺四环素50 μg,于坐骨神经结扎前1 d开始持续到术后1 d(每天2次)鞘内注射,机械缩足反射阈值和热缩足潜伏期分别于术前2 d,术后1,3,5,7,14 d测定;后给药组:坐骨神经结扎后7 d,鞘内注射1次生理盐水10 μg或米诺四环素50μg,其对机械缩足反射阈值和热缩足潜伏期的影响分别于给药后0.5、1、2、4、8 h测定.结果 CCI大鼠从术后1 d形成稳定的热痛敏和机械痛敏,前鞘内注射米诺四环素明显增加CCI大鼠MWT和TWL(P＜0.05,P＜0.01),相反,后鞘内注射米诺四环素对CCI大鼠MWT和TWL无明显影响.结论 前鞘内注射米诺四环素明显抑制CCI大鼠机械痛敏和热痛敏,提示小胶质细胞的活化参与慢性坐骨神经结扎引发神经病理痛的形成.
