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华法林抗凝剂量与其影响因素的研究进展
华法林的治疗安全范围窄,剂量的个体差异大,即使同一个体,在不同时期所需的剂量也会不同,但是华法林仍然是目前国际上应用为广泛的口服抗凝药.临床上因华法林剂量调整不及时而导致的出血或栓塞事件经常发生.华法林主要用于机械心脏瓣膜置换术术后、非瓣膜性心房颤动以及深静脉血栓等患者的抗凝治疗.影响华法林抗凝作用的因素有很多,主要的有遗传因素、人口学因素以及其他药物因素.该文综述近几年国际上进行的有关影响华法林剂量的许多因素的研究,并介绍基于基因多态性、人口学因素及药物因素的华法林剂量预测模型的新进展,为指导临床上华法林的个体化用药提供参考.
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华法林个体化给药研究进展
随着华法林在临床上的广泛使用,个体间剂量差异问题日益突出,制订个体化给药方案已成为国际上研究的热点.不少研究显示基因多态性影响华法林的给药剂量,剂量预测模型有利于实现个体化治疗.本文就近年来华法林的相关研究进行综述,总结影响华法林剂量的相关基因多态性,指出了华法林剂量预测模型研究的主要进展,在此基础上,对剂量预测模型的研究前景进行展望.
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华法林给药剂量预测模型的建立与应用
华法林是临床上广泛应用的抗凝剂，可用于治疗房颤、深静脉血栓、肺栓塞、瓣膜移植等［1］，而且价格便宜。但是华法林个体药物代谢能力的差异很大，治疗安全范围狭窄，影响其药效的因素又很多，使得华法林个体剂量的变动性很大（0．5～60．0 mg／d），还会存在严重的潜在出血风险和抗凝不足的栓塞，使得对华法林治疗的管理具有挑战性［2］。服用华法林的患者用药起始阶段（1～3个月）有明显的出血风险。国内外研究表明华法林过度抗凝的原因与 CYP2 C9， VKORC1的基因多态性高度相关［3］。目前临床上华法林的给药方案通常采用首先给予一定标准剂量，然后临床医生根据每个患者国际标准化比率（international normalized ratio，INR ）值的情况，增加或减少剂量直至INR达到靶标。但是在这样的抗凝疗法中，调整剂量的周期较长，患者发生血栓或出血的可能性较高。为此，我们在介绍影响华法林用药剂量因素的基础上，综述了国内外基于遗传药理学研究结果结合临床数据构建华法林维持剂量的模型及其应用。
关键词： 剂量预测模型 华法林 单核苷酸多态性CYP2C9 VKORC1 CYP4F2 -
药物基因组学方程对上海患者华法林抗凝治疗稳定剂量预测准确性的评估
目的：在接受华法林抗凝治疗肺栓塞和心颤患者的上海患者人群中，验证华法林药物基因组学稳定剂量预测方程的准确性。方法收集已达华法林稳定剂量的198例患者完整的临床资料，采集每位患者枸橼酸钠抗凝1∶9抗凝的外周血1．8 mL，抽提全血基因组DNA后采用高分辨率溶解曲线法检测其VKORC1-1173C＞T和CYP2C9倡2、CYP2C9倡3基因型。采用较多使用的符合筛选条件的4个华法林稳定剂量预测模型[包括IWPC模型（基于混合种群构建）、WEN 模型（基于中国台湾人群构建）、HUANG模型（基于中国大陆人群构建）及OHNO模型（基于日本人群构建）]。采用绝对误差均值（ MAE）和预测百分比2个指标评价并比较各模型预测准确性。结果在4个预测模型中，HUANG、OHNO及WEN 3个预测模型及固定剂量方案计算的MAE＜±1．0 mg／d，理想预测百分比＞40％，其中MAE低的模型为HUANG模型。理想预测百分比高的模型为OHNO。结论采用亚洲人群建立的基因导向结合基本临床资料的华法林稳定剂量预测模型可以较好预测服用华法林的部分上海患者的药物剂量，具有一定临床应用价值。
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华法林抗凝个体化治疗研究进展
华法林是临床使用多的口服抗凝药,其治疗窗窄,剂量个体差异大,容易发生出血或栓塞的风险,如何准确地调整华法林剂量一直是其抗凝治疗的关键及研究热点.多种因素均会影响华法林剂量,尤其是遗传因素(主要是CYP2C9、VKORC1及CYP4F2基因).近十年来,基于药物基因组学的剂量预测模型和药代动力学药效学的快速发展,为华法林个体化治疗提供了新的契机.该文结合国内外各种华法林稳定剂量预测模型研究,总结影响华法林剂量相关因素的新研究进展,旨在为华法林个体化治疗提供参考和指导依据.
关键词： 华法林 个体化治疗 药物基因组学 剂量预测模型 群体药代动力学药效学 -
基于遗传规划与进化策略的华法林剂量预测模型
提出一种基于遗传规划(genetic programming,GP)和进化策略(evolution strategy,ES)的学习方法,命名为遗传规划-进化策略(GPES),建立更准确的华法林剂量预测模型.纳入247例汉族患者. GP进化复杂特征提取,ES进化模型系数,组成模型,得出预测的华法林维持剂量,与线性回归模型、国际华法林药物基因组学联合会模型,及三种机器学习方法相比较. GPES的均方误差(MSE) (1.68×10 -2)和预测值在真实值±20%范围内的比例(20%-p)(53.33%)表现优;其平方相关系数(R2)(69.45%)为次优;GPES在上述3个指标在测试集与训练集中的差值δMSE(0.43×10 -2)和 δ20%-p(0.92%)的绝对值小,δR2 (-10.64%)的绝对值为次小. GPES总体表现优.因此,本研究方法GPES提高了华法林剂量预测模型的趋势相关性、精度、可用性与泛化性.
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华法林剂量预测模型与个体化治疗研究进展
华法林是临床广泛应用的口服抗凝药,用于预防和治疗深静脉血栓、肺栓塞、慢性心房颤动、缺血性脑卒中及心脏瓣膜置换术后.华法林治疗指数小、个体剂量差异大,在诱导阶段如果过分抗凝有出血危险,而抗凝不足则可能血栓形成.遗传因素是造成华法林个体剂量差异的主要因素,其他因素如身高、体质量、合并用药等也可影响华法林的剂量.本文对近年来国内外基于遗传及临床因素建立的华法林剂量预测模型,以及模型在临床实际应用的进展作一综述.
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基于人工智能GPGA的华法林剂量预测模型
目的 提出一种基于遗传程序设计(GP)和遗传算法(GA)的人工智能算法,命名为遗传程序设计-遗传算法(GPGA),以建立更准确的华法林剂量预测模型.方法 纳入100例华法林达稳态,临床信息完整,且获得CYP2C9与VKORCI基因型的汉族患者,记录其华法林稳定维持剂量(真实值).使用GPGA算法合成并进化模型得出预测的华法林维持剂量(预测值),与本院提出的线性回归模型、目前国际公认的国际华法林药物基因组学联合会IWPC模型,及三种现有人工智能建模方法相比较.结果 在各复杂度模型中,GPGA的平方相关系数(R2)、均方误差(MSE)和预测值在真实值±20％范围内的比例(20％-p)总体表现优.GPGA得到的R2从训练集到测试集没有下降.身高和性别变量的加入并未进一步提高模型预测性能.结论 GPGA总体得到了好的趋势相关性、精度和可用性,且泛化性强.身高和性别对华法林维持剂量无明显预测价值.
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CYP2C9和 VKORC1基因多态性与华人华法林用药量的关联
华法林是一种临床上广泛使用的香豆素类抗凝药。其治疗窗窄,用药剂量个体差异大,且容易发生溶血或血栓塞。华人所需要的华法林剂量远低于高加索人,这其中的差异与 CYP2C9和 VKORC1两个基因的多态性相关。其中,VKORC1基因是影响华法林需求剂量种族差异和个体差异的主要因素。目前,国内外学者已构建了基于不同种族和人群的华法林剂量预测模型,这为华法林的临床个体化用药提供依据和保障。该文从 CYP2C9和 VKORC1基因多态性与华人华法林用药量关联,以及基于华裔人群构建的华法林剂量预测模型两方面综述新研究进展,以期为华法林的个体化治疗提供参考和理论依据。
