首页 > 文献资料
-
阿洛司琼问市9个月即撤出市场
据美国2000年12月发布的消息，FDA于2000年11月28日公开宣布，葛兰素制药公司自愿从市场上撤销盐酸阿洛司琼片(alosetron hydrochloride)，商品名为洛曲尼斯(Lotronex)［1］。 此药是在2000年2月9日经美国FDA批准上市，用于治疗妇女的肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome,IBS)。IBS是一种痛苦而又难以治愈的胃肠功能紊乱性疾患，临床表现为腹痛、腹胀、排便习惯和大便性状异常。这是一种持续存在或间歇发作、缺乏形态学和生化学异常改变可资解释的症候群。多见于中青年，女性约为男性的2倍［2］。患者常常因害怕食物及烹饪调料对胃肠的刺激而挑食或厌食。 在批准该药上市之前，曾经进行过两个为期12周、安慰剂对照的双盲临床试验，共有1273例无便秘病史的妇女入选。结果，该药可缓解IBS的疼痛和不适，疗效显著优于安慰剂。试验期间有4例患者出现不良反应，但均为一过性、可逆的轻中度反应，停药后症状消失。FDA基于上述结果而批准问市。 FDA曾经于2000年6月27就该药上市后发现的不良反应问题召开过安全顾问委员会，要求葛兰素制药公司修改说明书并予以公告，以提醒医务人员和患者注意。 截止到2000年11月10日，FDA已收到70余例关于该药的严重不良反应报告。其中，49例缺血性肠炎，21例严重便秘。而严重便秘又可致肠道梗阻、肠道破裂，甚至死亡。上述病例中，34例入院保守治疗，10例接受手术治疗，3例死亡。在收到该药引起死亡的报告并分析这70例不良反应报告后，FDA与葛兰素威康制药公司商议并做出了从市场撤消决定。 1980年至今，美国FDA因预先未知的严重不良反应而从市场撤除的共有12个药物。其中，非甾体抗炎药苯洛芬(benoxaprofen)、抗菌药物替马沙星(temafloxacin)和抗高血压药氟司喹南(flosequinan)这3个药物的上市时间短，只有4个月；抗抑郁剂诺米芬辛(nomifensine)仅上市7个月，利尿降压剂替尼酸(ticrinafen)上市仅8个月，而上市11个月的是抗高血压药米贝拉地尔(mibefradil)和非甾体抗炎药溴芬酸(bromfenac)［3］。
-
高效液相色谱法测定盐酸阿洛司琼胶囊溶出度
目的:建立用反相高效液相色谱法测定盐酸阿洛司琼胶囊溶出度的方法.方法:采用SUPELCO C18柱,0.01mol/L醋酸铵(用冰醋酸调节pH=4.0)-甲醇-四氢呋喃(70:24:6)为流动相,检测波长295nm.结果:盐酸阿洛司琼在2.43～17.01 μg*ml-1浓度范围内呈现良好的线性关系(r=0.9999),平均回收率为99.48%,RSD=1.3%(n=5).结论:本方法操作简便,准确,易行.
-
盐酸阿洛司琼的合成工艺改进
据文献报道,以3-甲氧甲酰基-2,4-二氧哌啶钠盐(2)为原料,采用两条不同的合成路线,成功地制备了盐酸阿洛司琼(alosetron,1).路线一以化合物2与1-甲基-1-苯肼硫酸盐缩合得到5,6-二氢-4-(2-甲基-2-苯肼)-2(1H)-吡啶酮(3),再经环合、对接制得盐酸阿洛司琼,总收率为10%.路线二以化合物2经脱羧制得2,4-哌啶二酮(5),与1-甲基-1-苯肼缩合制得3,再经环合、对接制得盐酸阿洛司琼,总收率为23.7%.经IR、UV、1H-NMR、13C-NMR及MS测试确证目标化合物结构.
-
盐酸阿洛司琼片剂的研制
研制盐酸阿洛司琼片剂,建立了紫外分光光度法测定片剂的含量.在0.1 mol/L盐酸溶液中测定波长为295 nm,标准曲线A=0.0279C-0.0012,相关系数r=0.9999.加样回收率分别为99.01%、99.48%、100.63%,RSD均小于1%.三批片剂的含量分别为99.32%、100.04%、99.70%,含量均匀度分别为6.61、6.97、5.05,日间和日内误差分别为0.88%、0.63%.三批片剂30min的溶出度高于90%.
-
盐酸阿洛司琼合成工艺改进
目的:改进盐酸阿洛司琼的合成工艺,以利于工业生产.方法:以2,4-哌啶二酮-3-羧酸甲酯与N-甲基苯肼缩合后在硫酸和醋酸存在下环合得制2,3,4,5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并[4、3-b]吲哚-1-酮,然后甲基化,再与4-羟甲基-5-甲基咪唑在对甲苯磺酸催化下缩合.结果:制得合格的盐酸阿洛司琼,总收率38%.结论:经改进的工艺操作简便,比原工艺更易于工业化生产.
-
HPLC法测定盐酸阿洛司琼的含量
目的:探讨用HPLC法测定盐酸阿洛司琼原料的含量.方法:采用Hypersil CN柱,以0.01mol/L醋酸铵溶液-四氢呋喃(75:25,pH=6.0)为流动相,检测波长为258 nm.结果:线性范围为12.224～764μg/mL,r=0.999 9(n=7),精密度RSD为0.51%(n=5).结论:HPLC法简便、灵敏、稳定,可用于盐酸阿洛司琼的含量测定.
