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阳离子多肽在中枢神经系统疾病治疗中的应用
目的 重点阐述阳离子多肽(cationic peptide)在中枢神经系统疾病的治疗中的重要作用.方法 通过对近年来国内外相关文献的学习、整理、归纳和总结,较为全面的介绍有关阳离子多肽修饰的药物载体系统在穿透血脑屏障、进行中枢神经系统疾病治疗中的重要作用.结果与结论 阳离子多肽作为细胞穿膜肽家族的一员,也是常用的多肽,在跨血脑屏障入脑转运方面的起到重要作用,为药物治疗中枢神经系统疾病提供了帮助.
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新人工阳离子多肽AIK抗肿瘤活性的初步研究
目的:研究新发现的人工阳离子多肽AIK在体内外对肿瘤细胞的抑制作用和杀伤机制.方法:MTS方法检测AIK对急性早幼粒白血病细胞HL-60的抑制作用,确定AIK佳作用浓度及作用时间,并以此条件测定其对10株人肿瘤细胞(95C、95D、HL-60、HeLa、B95-8、HO-8910PM、HO-8910、SMMC-7721、U2OS和A549细胞)及人正常肝细胞HL-7702的抑制效应.流式细胞术检测AIK对宫颈癌HeLa细胞凋亡的影响,并经DAPI染色后荧光显微镜下观察细胞的形态学变化.制备小鼠荷肝癌-H22细胞皮下移植瘤模型,将36只模型小鼠随机分为PBS阴性对照组、AIK低剂量组[8 mg/(kg·d)]、高剂量组[15 mg/(kg·d)]以及MTX阳性对照组[1 mg/(kg·d)],给予连续10 d瘤旁注射治疗,记录小鼠体质量并观察其活动状态;用药结束后,脊椎脱臼法处死小鼠,比较肿瘤质量及体积.结果:AIK对10种肿瘤细胞均有不同程度的杀伤活性,600 μg/mlAIK作用24 h后对肺巨细胞癌95C、白血病HL-60和宫颈癌Hela细胞生长的抑制分别达(90.33 ±0.75)％、(89.06±1.28)％和(76.09±3.68)％.AIK处理组HeLa凋亡细胞[(4.88±0.57)％ vs(0.51±0.19)％,P＜0.05]及坏死细胞比例[(2.96±0.50)％ vs(1.87±0.27)％,P＜0.05]均显著高于对照组,400 μg/ml AIK处理组50％以上的H22细胞出现胞膜破碎、细胞裂解等坏死表型.AIK高剂量组、低剂量组和MTX阳性对照组的移植瘤体积和质量均显著低于PBS阴性对照组(P＜0.01).4组小鼠体质量在治疗期间没有显著差异,但MTX组小鼠体质量在治疗第5天开始出现下降,其余3组在药物处理期间呈上升趋势.结论:AIK能够抑制多种肿瘤细胞的生长,诱导细胞凋亡和坏死;显著抑制肝癌H22细胞小鼠皮下移植瘤的生长,无明显不良反应.
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阳离子多肽MP-1的抗菌作用研究
目的观察阳离子多肽Mastoparan-1(MP-1)的体内、外抗菌作用.方法采用微量稀释法观察MP-1对18株细菌的低抑菌浓度(MIC)和低杀菌浓度(MBC);将MP-1(100μg/ml)与大肠埃希氏菌ATCC25922 37℃共孵育5、10、15min,透射电镜下观察细菌形态的变化;应用生物传感器检测MP-1与内毒素(LPS)及其活性中心类脂A(Lipid A)结合的亲和力;以ATCC25922活菌攻击小鼠(2×109CFU/20g体重),观察MP-1(3mg/kg)对小鼠的保护作用.结果MP-1具有一定的体外抗菌活性;MP-1与细菌作用5min时,细菌外膜粗糙,内膜轮廓模糊,10min时胞质不均匀,可见空泡,15min时菌体肿胀,胞内空泡变性明显加重;MP-1对LPS/Lipid A均具有较高的亲和力;MP-1可显著提高活菌攻击小鼠的3天存活率.结论MP-I对革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌均具有一定的抗菌作用,它对大肠埃希氏菌ATCC25922的杀菌活性可能与其对细菌细胞膜破坏、通透性增加有关,此特性可能基于MP-1与细菌外膜LPS/Lipid A的结合作用实现.
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MP-1对脓毒症小鼠的保护作用及其机制
目的观察阳离子多肽MP-1对脓毒症小鼠腹腔巨噬细胞(PMφ)呼吸爆发的影响. 方法观察MP-1(3 mg/kg)对内毒素(LPS)(20 mg/kg)攻击的脓毒症模型小鼠的保护作用;体外培养小鼠PMφ,将MP-1与PMφ在37℃下孵育2 h后,用LPS 400 ng/ml刺激PMφ,采用紫外分光光度法检测并换算得到超氧阴离子(O-2)的量和还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶的活性,荧光法检测过氧化氢(H2O2)浓度. 结果 MP-1可显著抑制LPS 刺激小鼠PMφ产生O-2、H2O2及细胞膜上NADPH氧化酶的活性. 结论 MP-1对LPS攻击的小鼠有显著的保护作用,其机制可能与MP-1对脓毒症小鼠巨噬细胞呼吸爆发的抑制作用有关.
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阳离子多肽MP-1拮抗内毒素/脂多糖活性的实验研究
目的探讨阳离子多肽MP-1对内毒素/脂多糖(LPS)攻击小鼠的作用及机制.方法将30只昆明小鼠随机分为MP-1组(尾静脉注射3 mg/kg MP-1)、致伤组(尾静脉注射20 mg/kg LPS)、保护组(先注射20 mg/kg LPS,20 s内再注射3 mg/kg MP-1),每组10只.观察3组小鼠注射后3 d内的存活情况.应用生物传感器及FASTfit作图,比较MP-1、多黏菌素(PMB)与LPS的亲和力,以Kd 值表示.通过动态比浊法和鲎试验定量,比较5、10、20、40 μmol/L MP-1、PMB对2 μg/L LPS的中和作用,以LPS 中和0 μmol/L MP-1、PMB为对照.采用逆转录聚合酶链反应法,观察MP-1对LPS刺激的10只昆明小鼠腹腔巨噬细胞(PM)Toll样受体4(TLR4)mRNA、肿瘤坏死因子(TNF)α mRNA、白细胞介素(IL)6 mRNA表达的影响. 结果致伤组小鼠注射LPS后48 h全部死亡.保护组小鼠精神状态一度萎靡但恢复较快,食欲、活动度在短时间内改善,存活率为90%.MP-1组小鼠存活率为100%.MP-1对LPS具有高亲和力(Kd 值为484.0 nmol/L)但弱于对LPS有极高亲和力的PMB(Kd 值为18.9 nmol/L). MP-1具有中和LPS的能力但弱于PMB;20、40 μmol/L MP-1中和LPS的能力明显高于0 μmol/L MP-1(P<0.01).MP-1对LPS刺激的小鼠PM TLR4 mRNA、TNF-α mRNA和IL-6 mRNA的表达均有显著的抑制作用. 结论 MP-1对LPS攻击的小鼠有显著的保护作用,其机制可能与MP-1对LPS具有亲和力及中和作用,阻断了LPS与其受体的结合,从而抑制了LPS介导的PM活化有关.
