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新型降血脂候选药物WS070117杂质合成研究
目的:为推进新型降血脂候选药物WS070117的临床前研究,合成其杂质对照品以便对原料药进行质量控制.方法:碳酸钾对原料药直接水解可得到杂质A;水合肼对腺苷中核糖片段的乙酰基进行选择性水解,得到杂质B或者杂质C和D两组分固定比例的混合物;从6-氯腺苷出发,利用三苯基甲基作为保护基,合成杂质E;利用不同位置乙酰化产物1 H NMR的酰化位移确定目标产物的结构.结果:合成了杂质A,B,C和D的混合物以及杂质E.结论:确定了腺苷核糖片段乙酰基水解的速率为O-2'＞O-3'＞O-5',发现了O-2'和O-3'位之间乙酰基迁移现象,加酸可以减缓乙酰基迁移的速率,同时抑制O-3'向O-2'位的迁移.
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噁唑烷酮类抗菌化合物YG-056SP光学异构体的合成
目的 合成噁唑烷酮类抗菌化合物{{(3R,3aS)-7-[6-((S)-3-甲基-2-氧代噁唑烷-5-基)吡啶-3-基]-1-氧代-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基｛甲基}磷酸单酯二钠盐(YG-056SP)的7个光学异构体.方法 以光学纯的7-溴-3-(羟甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮为原料,经Miyaura偶联、Suzuki偶联、磷酸单酯化、脱保护及成盐5步反应制得YG-056SP的7个光学异构体.结果与结论 合成的7个光学异构体的结构经1 H-NMR、13 C-NMR和HRMS (ESI)谱确证,7个光学异构体可以作为YG-056SP质量控制杂质研究的对照品.
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西尼地平光降解杂质的结构分析
目的:对西尼地平的主要光降解杂质进行结构分析.方法:采用HPLC-QTOF-MS联用技术对光降解杂质进行质谱分析,初步确认结构后定向合成该杂质并通过核磁共振技术对合成杂质进行结构确认,并比对合成杂质和光降解杂质的紫外光谱、液相色谱保留时间和二级质谱数据.结果:进一步确认该光降解杂质为西尼地平Z-异构体;并同时确认西尼地平片及胶囊的光降解杂质均为西尼地平Z-异构体.结论:本研究对西尼地平及其制剂杂质分析、质量控制具有参考作用.
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布洛芬软胶囊的有关物质研究
目的:对布洛芬软胶囊中的杂质情况进行分析,考察了大未知杂质的结构和来源.方法:采用高效液相色谱法测定布洛芬软胶囊中的已知和未知杂质;通过原料和制剂强制降解试验考察了样品中已知杂质和大未知杂质的来源;采用LC-MS联用鉴定大的未知杂质的结构,并合成该未知杂质;MS和NMR确证了未知杂质的结构,推测其主要的裂解途径;模拟体内胃、肠的酸碱环境,考察未知杂质在体内的水解情况.结果:对比已知混合杂质对照品色谱图的保留时间,实际样品中存在已知杂质D、J、N和E;原料强制降解后可产生已知杂质D、J、N和E,大的未知杂质仅由制剂强制降解后产生;通过结构的确证表明,未知杂质为布洛芬与辅料甘油发生反应脱一分子水缩合产生的布洛芬甘油酯,结构为2-(4-异丁基)苯基-6,7-二羟基-丙酸丙酯,在体内环境中不能水解形成布洛芬.结论:生产布洛芬软胶囊时应避免采用甘油作为辅料,布洛芬软胶囊有关物质检查法中应明确对布洛芬甘油酯杂质的限度控制.
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酮康唑相关杂质国家标准物质的研制
目的:研制酮康唑相关杂质标准物质,提升国内酮康唑品种的质控标准.方法:对酮康唑杂质B、C、D、E进行合成与结构确证,并采用中国药典2010年版二部酮康唑有关物质检查方法测定各杂质的纯度,再根据各杂质的水分和炽灼残渣结果用质量平衡法确定首批各杂质国家标准物质的含量.后采用标准曲线法测定了酮康唑诸杂质对酮康唑在220 nm检测波长下的相对校正因子.结果:研制的酮康唑杂质B、C、D、E标准物质与欧洲药典(EP8.0版)中规定的结构一致.中国药典2010年版二部中酮康唑有关物质检查项下规定的色谱系统对酮康唑及其各杂质均能有效分离.以质量平衡法表示,本研究标定的酮康唑各杂质B、C、D、E的含量分别为95.2％、97.9％、98.5％和99.4％.各杂质对酮康唑的相对校正因子分别为1.13、1.08、0.94、1.01.结论:建立了首批酮康唑杂质B、C、D、E国家标准物质.
