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Bay41-4109对大鼠肝脏P450酶系诱导作用的研究
目的:观察Bay41-4109(2-heteroaryl-dihydropyrimidines,HAP,异芳基二氢嘧啶类化合物)诱导处理对大鼠肝细胞色素P450(CYP450)及其主要亚型的影响,并探讨其可能的机制.方法:雄性Wistar大鼠分别用Bay41-4109 7.5,30和120mg·kg-1·d-1连续灌胃诱导处理5 d,测定肝脏脏器系数、微粒体总CYP450含量和CYP1A2,2B1/2和3A4亚型活性,并以苯巴比妥为对照.结果:经Bay41-4109三个不同剂量诱导后,大鼠肝脏脏器系数、总P450含量、CYP1A2,2B1/2和3A4活性与对照相比均有不同程度升高,并有明确的剂量效应关系,其诱导CYP450代谢酶谱的改变与苯巴比妥基本一致;且Bay41-4109在7.5mg·kg-1·d-1时即对CYP2B1/2和CYP1A2有非常显著的诱导作用,120 mg·kg-1·d-1时引起此两种亚型活性变化大致与苯巴比妥60 mg·kg-1·d-1相当.结论:Bay41-4109属于苯巴比妥类的肝药酶强诱导剂,可能通过药物代谢酶系统影响其他药物的代谢.
关键词： Bay41-4109 细胞色素P450 肝微粒体 诱导效应 -
Bay41-4109抗乙型肝炎病毒的体外实验研究
目的 观察Bay41-4109对2.2.15细胞分泌乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)和乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)DNA的影响,探讨Bay41-4109的体外抗HBV作用.方法 将一定浓度的Bay41-4109加入培养的2.2.15细胞,通过四甲基偶氮唑蓝(methyl thiazolyl tetrazolium,MTT)法观察药物对细胞的毒性作用;应用酶联免疫吸附剂测定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)及实时荧光定量聚合酶链反应(real-time polymerase chain reaction,RT-PCR)分别检测药物对细胞分泌HBsAg、HBeAg和HBV DNA的影响.结果 Bay41-4109在12.5～50 μM的浓度范围内,对2.2.15细胞的毒性作用逐渐增加,TG<,50>为35.43 μM;酶联免疫吸附剂测定(enzyme linked irnmunosorbent assay,ELISA)结果显示,Bay41-4109对2.2.15细胞分泌HBehg有明显的抑制作用并有一定的剂量依赖关系,其IC<,50>为8.22μM;荧光定量PCR法结果分析显示Bay41-4109能使2.2.15细胞上清HBV DNA的含量明显下降.结论 Bay41-4109对2.2.15细胞分泌HBeAg和HBV DNA有一定的抑制作用.
关键词： Bay41-4109 2.2.15细胞 乙型肝炎病毒 -
乙型肝炎病毒核心蛋白在HepG2.2.15细胞中的亚细胞定位及转移
目的 观察HepG2.2.15细胞内HBV核心蛋白的亚细胞定位及转移,了解核心蛋白的人核机制.方法 2%二甲亚砜或(和)1 μmol/L Bay41-4109处理HepG2.2.15细胞4d;荧光共聚焦显微镜观察HBsAg和HBcAg在细胞内的定位;Western blot检测胞质和胞核中的HBcAg水平;选择性PCR检测胞核内HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)水平.结果 二甲亚砜处理提高了胞质和胞核内的HBcAg表达及核内的cccDNA水平;Bay41-4109处理后胞质中HBcAg水平下降但胞核中HBcAg水平上升,cccDNA水平下降,联合应用二甲亚砜和Bay41-4109处理后HBsAg在胞质内呈条索状分布,胞质中HBcAg水平下降,但胞核内HBcAg明显上升,cccDNA水平下降.结论 HepG2.2.15细胞中存在HBV核心颗粒人核障碍,游离核心蛋白易于通过核孔,二甲亚砜可促进核心蛋白进入细胞核,并有助于cccDNA的形成.
关键词： 肝炎病毒 乙型 病毒核心蛋白质类 二甲基亚砜 Bay41-4109 -
基因芯片技术研究抗病毒药物Bay41-4109的肝毒性机制
背景与目的:研究新型抗乙肝病毒药物Bay41-4109的肝毒性机制.材料与方法:用典型诱导剂苯巴比妥作为对照,观察大鼠连续5d灌胃给予Bay41-4109后肝脏脏器系数的变化,并对肝脏进行组织学检查;用MTT比色法进行HepG2细胞毒性实验.然后利用大鼠和人的全基因组芯片,分析Bay41-4109对大鼠肝脏和人肝细胞基因表达谱的影响,并对基因芯片数据进行聚类分析和初步功能分析,采用RT-PCR对部分差异表达的基因进行验证.结果:Bay41-4109和苯巴比妥均引起大鼠肝脏脏器系数显著增高(P＜0.05),肝组织局部出现小的灶性坏死;Bay41-4109引起大鼠肝脏发生差异表达的基因主要与药物代谢及脂肪和能量代谢有关,其中有26个基因的改变与苯巴比妥一致.体外研究发现Bay41-4109在IC20和IC50浓度下引起HepG2细胞发生差异表达的基因主要与脂肪、氨基酸、能量代谢有关,与大鼠肝脏基因芯片结果一致.差异表达基因用RT-PCR能得到验证.结论:Bay41-4109的肝毒性与药物代谢酶表达异常以及脂肪能量代谢异常有关.
关键词： Bay41-4109 HepG2细胞 基因芯片 肝损伤
