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首个CDK4/6抑制剂新药--Palbociclib
palbociclib是辉瑞制药有限公司（Pfizer）研发的选择性CDK4/6抑制剂，2015年2月3日，基于临床试验证明的无进展生存期（PFS），FDA采用加快审评途径批准其上市，与来曲唑（Letrozole）联合使用作为以内分泌治疗为基础的初始方案，用于治疗雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的绝经女性乳腺癌。笔者对其基本性质、作用机制、药代动力学、药物相互作用、临床研究、不良反应及国内研发现状等方面做一综述。
关键词： palbociclib CDK4/6抑制剂 乳腺癌 -
口服CDK4/6抑制剂abemaciclib的药理与临床
Abemaciclib是一种新型口服细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂.2017年9月28日,美国FDA批准其用于激素受体阳性(HR+)/人类表皮生长因子2阴性(HER-2)的晚期或转移性乳腺癌;本品对内分泌治疗无效的乳腺癌患者提供了一种新的靶向治疗选择.Abemaciclib是FDA批准的第3个CDK4/6抑制剂,也是惟一一个可以单独使用的CDK4/6抑制剂.本文就abemaciclib的作用机制、药动学、药物相互作用、临床试验及安全性等信息做一综述,以期为临床用药提供帮助.
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乳腺癌靶向治疗新药ribociclib
Ribociclib(商品名:Kisqali(R)是一类新型靶向小分子药物,可选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 (CDK4/6)的活性,阻断成视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化过程,减少乳腺癌细胞系增殖而发挥抗肿瘤作用.临床研究证实,与单用来曲唑治疗相比,ribociclib与来曲唑联合用药能延长患者无进展生存期.因此,该药获得FDA的突破性药物认定并于2017年3月13日批准上市.Ribociclib可与芳香酶抑制剂联合作为初始内分泌类治疗方案,用于绝经后激素受体阳性、人类表皮生长因子受体-2阴性的晚期或转移性乳腺癌女性患者.本文对ribociclib的作用机制、药动学、临床评价、药物相互作用和安全性等进行归纳总结.
关键词： Ribociclib 乳腺癌 CDK4/6抑制剂 -
CDK4/6抑制剂帕波克利的药理作用与临床评价
帕波克利是一种口服、靶向性CDK4/6抑制剂,与来曲唑联合用于绝经后妇女晚期乳腺癌的治疗.帕波克利常见的不良反应为中性粒细胞减少、感染、肺栓塞等.本文对帕波克利药理作用、药动学、临床评价、安全性、用法用量和药物相互作用进行综述.
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帕博昔布合成工艺改进
4-氨基-2-氯-5-嘧啶乙酮在哌啶作用下与溴乙酸乙酯环合得2-氯-6-溴-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮,与氯代环戊烷经烷基化得2-氯-6-溴-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(5).制备5的反应步骤短,条件温和,收率70.4％.5与4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯缩合后,用三乙烯二胺(DABCO)代替价昂的双(2-苯基膦苯基)醚作催化剂,与丁基乙烯基醚经Heck偶联得6-(1-正丁氧基乙烯基)-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-[(4-叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮,然后以盐酸进行水解和脱保护得帕博昔布,纯度99.7％,总收率44％.
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晚期Luminal(HER2阴性)型乳腺癌患者的MDT诊疗
本文介绍1例激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)阴性晚期乳腺癌多线内分泌治疗的多学科诊疗过程.该病例有较长的无瘤生存期(10年),初始复发转移肿瘤分布范围广,涉及两肺多发、多处骨骼及颈部锁骨上等区域多发淋巴结转移,经锁骨上转移淋巴结穿刺病理证实,免疫组织化学检测仍为雌激素受体(estrogen receptor,ER)强阳性/HER2阴性,但是孕激素受体(progesterone receptor,PR)仅小区阳性.经过多学科讨论后患者依次一线接受高剂量氟维司群(500 mg,肌注,28 d/次,首月第14天负荷剂量)内分泌治疗,二线选择哌柏西利(125 mg/d,服21 d,休7d)+来曲唑(2.5 mg/d),三线接受哌柏西利+氟维司群(同前),其2次进展仅表现为新发淋巴结转移或胸腔积液,并未发现内脏新发病灶或者病灶增大.其一、二线内分泌治疗的无进展生存期(progression free survival,PFS)均为12个月,三线内分泌治疗保留哌柏西利,换用一线的内分泌治疗药物(氟维司群).临床上,还有全身化疗和局部放疗等选择.由于患者自发病以来一直拒绝接受化疗,术后辅助仅选择阿那曲唑(1 mg/d)辅助内分泌治疗(5年),解救治疗期间同样要求仅选择内分泌治疗.鉴于患者的意愿和肿瘤特征与演变、分子检测与监测,结合MDT专家意见,连续选择内分泌治疗作为解救治疗,取得较长的疾病控制实践,患者维持较好的生活质量.
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CDK4/6抑制剂在乳腺癌中的研究进展
细胞周期的失调是肿瘤生长和转移的典型标志之一,通过CDK抑制剂重新建立细胞周期的调控在肿瘤靶向治疗的发展中已经成为有吸引力的方向.三种选择性靶向CDK4/6的口服药物已经被研发:palbociclib、abemaciclib和LEE011.当前的研究表明CDK4/6抑制剂与内分泌药物联合治疗激素受体阳性乳腺癌是一个新的标准.全文就细胞周期调控、乳腺癌中cyclinD-CDK4/6-Rb途径及相关蛋白p16和survivin的异常表现、CDK4/6抑制剂的相关临床试验及其结果进行总结.
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CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展
乳腺癌的发病率在我国女性恶性肿瘤中居首位.针对乳腺癌发生、发展有关的信号通路进行靶向药物的开发与临床应用,成为乳腺癌治疗研究的新热点.本文主要介绍了CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的机制,并对新的临床研究进行综述.
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CDK4/6抑制剂的联合治疗模式
细胞周期素依赖激酶(CDKs)抑制剂联合内分泌治疗已经用于晚期乳腺癌的治疗.除了内分泌治疗,CDK4/6抑制剂还可以联合表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂、化学治疗、免疫治疗、分子靶向治疗和其他治疗.联合治疗模式克服了CDK4/6抑制剂的耐药并提高了临床疗效,开启了肿瘤精准治疗的一扇新窗口.
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CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗晚期乳腺癌有效性和安全性的Meta分析
目的 系统评价CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗晚期乳腺癌的有效性和安全性.方法 计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP数据库,搜集有关CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗晚期乳腺癌的随机对照试验(RCT),检索时限均从建库至2017年10月13日.由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后,采用RevMan 5.3软件进行Meta分析.结果 共纳入4个RCT,共计2 524例患者.Meta分析结果显示:与安慰剂联合内分泌治疗相比,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可提高晚期乳腺癌患者中位无进展生存率[RR=0.53,95％CI (0.47,0.60),P＜0.000 01]和客观缓解率[RR=1.67,95％CI(1.47,1.91),P＜0.000 01].但两组在临床获益率[RR=0.59,95％CI(0.75,1.19),P=0.64]差异无统计学意义.在不良反应方面,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的嗜中性粒细胞减少[RR=49.76,95％CI (26.85,92.21),P＜0.000 01]、白细胞减少[RR=48.69,95％CI (17.74,133.61),P＜0.000 01]、贫血[RR=2.96,95％CI (1.61,5.42),P=0.000 5]和乏力[RR=3.11,95％CI (1.37,7.08),P=0.007]等不良反应发生率较高;而在恶心、腹泻及食欲降低发生率等方面,两组差异均无统计学意义.结论 CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗晚期乳腺癌患者可提高治疗客观缓解率和中位无进展生存率,但该方案可能导致嗜中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血和乏力等不良反应的发生率升高.受纳入研究数量和质量的限制,上述结论尚待更多高质量研究予以验证.
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CDK4/6抑制剂抗肿瘤作用研究进展
周期蛋白依赖性激酶4/6 (cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶,与细胞周期素D(cyclinD)结合,调节细胞由G1期向S期转换.在很多肿瘤中,都存在“cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路”异常.这条通路的改变,加速了G1期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势.因此,对其的干预成为一种治疗策略,CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一.本文总结了包括辉瑞PD0332991在内的一系列选择性较好的CDK4/6抑制剂的研发现状.
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CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗对乳腺癌细胞miRNA表达水平的影响
目的:分析CDK4/6抑制剂联合内分泌药物对人乳腺癌细胞中相关miRNA表达水平的影响.方法:培养人乳腺癌细胞MDA-MB-231、SK-BR-3、MCF-7株,使用CDK4/6抑制剂帕布昔利布和内分泌药物阿那曲唑作用于人乳腺癌细胞,MTT法检测细胞增殖情况,BD流式细胞仪检测细胞凋亡和细胞周期情况,采用RT-PCR检测相关miRNA表达情况,Western blot检测TNF-α、Survivin蛋白表达.结果:在药物作用12 h、24 h、48 h和72 h后的MDA-MB-231研究组、SK-BR-3研究组、MCF-7研究组细胞中miRNA-1321、miRNA-574-5p、miRNA-24-3p的表达水平均较对照组有所下降,而miRNA-1246、miRNA-494-3p、miRNA-29b-3p的表达水平有所升高;MDA-MB-231研究组、SK-BR-3研究组、MCF-7研究组细胞G0/G1期、S期的比例均较对照组细胞均有所升高,而G 2/M期比例与对照组相比较均有所下降;MDA-MB-231研究组、SK-BR-3研究组、MCF-7研究组细胞中TNF-α及Survivin的表达水平均较对照组有所上升.结论:CDK4/6抑制剂联合内分泌药物可以调节人乳腺癌细胞中相关miRNA表达水平,从而抑制人乳腺癌细胞增殖.
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转移性激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗耐药及治疗决策进展
内分泌治疗已成为转移性激素受体(hormone receptor,HR)阳性乳腺癌的治疗基础.内分泌耐药的发生使得很多新型内分泌治疗药物或药物组合被研发出来.细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent protein kinase,CDK) 4/6抑制剂的应用可显著延长内分泌耐药患者的无进展生存时间.有多项关于使用磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂作为后续治疗方案的研究,特别是针对内分泌耐药的情况,应基于合并症、既往辅助治疗、患者的生活质量、不良反应及无病间隔期的情况,选择治疗方案的佳顺序.对转移性乳腺癌的特定生物标志物检测以及新型基因检测对预测治疗效果、耐药性以及预后均具有重要意义,有助于进一步推动精准治疗的发展.
