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不同粒径阿瑞匹坦大鼠药代动力学比较
目的 建立检测大鼠血浆中阿瑞匹坦的HPLC法,并应用于大鼠体内药代动力学研究.方法 血浆样品用液液萃取法.色谱柱为Agilent Eclipse XDB C18(150 mm ×4.6 mm,5μm);检测波长为210 nm,流动相为水相(3.4g磷酸二氢钾于1000 ml水中,磷酸调pH为3.0)-乙腈(55∶45),流速1ml/min.将建立的分析方法应用于大鼠静注和口服3种粒径阿瑞匹坦(20、1和0.24μm)的药代动力学研究.结果 阿瑞匹坦在0.1～5 μg/ml和5～60μg/ml范围内线性关系良好(r分别为0.9980和0.9999)；定量限为0.1 μg/ml,方法的回收率≥70％,日内、日间精密度和准确度符合生物样品检测的要求.大鼠静注阿瑞匹坦20 mg/kg后,消除半衰期为6.70 h,AUC为27.30 mg·h/L.大鼠口服3种粒径阿瑞匹坦150 mg/kg后,禁食条件下的生物利用度分别为33.3％、47.6％和68.2％,进食条件下分别为59.6％、57.7％和64.9％.结论 本实验建立了操作简便、准确、快速的定量检测血浆中阿瑞匹坦的HPLC法,可用于阿瑞匹坦的大鼠药代动力学和生物利用度研究.与微米制剂比较,纳米制剂不仅提高了生物利用度,而且消除了食物效应.
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生物等效性研究中的若干问题
生物等效性研究对于保证受试药品(仿制药品)与参比药品(原创新药品)生物等效,具有相同的有效性和安全性,保证受试药品的质量是极其重要的.在新药开发和新药评价过程中发挥着非常重要的作用.但目前的生物等效性试验中还存在着不少问题,这些问题直接影响对生物等效性结果的判断以及将生物等效性研究结果作为替换使用相关产品依据的参考价值.本文将概要介绍当前生物等效性研究在管理要求方面和具体实践中的一些尚未解决的问题.这些问题包括研究设计、受试者选择、用于研究的药品选择、替代的药代动力学参数等实验方法中的问题,以及生物等效性研究中药物代谢物、立体异构、高变异性药物的研究问题,食物效应问题,体外溶出试验在生物等效性评估中的作用,新药获批准后的生物等效性研究,个体和群体生物等效性评价问题.
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纳米效应对难溶性药物阿瑞匹坦体内外性质的影响
目的 研制阿瑞匹坦口服纳米制剂,并通过对其体内外性质的评价,考察纳米效应对难溶性药物的影响.方法 制备粒径约为0.2、1和20 μm的阿瑞匹坦,粒度及表面电位分析仪测量粒径及Zeta电位;HPLC测定20和0.2 μm阿瑞匹坦在4种介质中的溶解度;采用溶出度测定第二法,对自制制剂与市售制剂进行不同介质中的溶出度对比研究;对20、1和0.2 μm3种粒径阿瑞匹坦在空腹及进食的条件下的口服生物利用度进行对比研究,并比较自制制剂与市售制剂的体内行为.结果 制备的纳米晶体平均粒径为224.5 nm,Zeta电位-22.1 mV;0.2和20 μm的阿瑞匹坦在pH 1.2、pH4.5、pH6.8的介质和水中的溶解度比值分别为3.30、70.77、48.25和110.44,表明水难溶性药物阿瑞匹坦纳米化后溶解度显著提高;自制与上市制剂在4种介质中的溶出度相似因子f2均＞50,即自制与市售制剂的体外溶出行为基本一致;禁食条件下,0.2 μm粒径的纳米晶体混悬液生物利用度较20和1μm粒径分别提高了2.05和1.43倍;进食条件下20和1μm粒径的生物利用度为禁食条件下1.79和1.21倍,而0.2 μm粒径为0.95倍,说明阿瑞匹坦纳米化后可以消除食物效应;自制与市售纳米混悬液在SD大鼠体内具有生物等效性.结论 运用纳米晶体技术制备阿瑞匹坦口服微丸胶囊,可以显著性提高难溶性药物的溶解度和体外溶出度,从而改善其口服吸收速度和程度;同时可降低食物对口服吸收的影响,消除食物效应.
