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胰腺癌免疫微环境对临床病理特征及预后的影响
目的 探讨免疫细胞CD8+T细胞、调节性T细胞(Treg)和骨髓来源的抑制细胞(MDSC)对胰腺癌患者预后的影响.方法 回顾性收集天津医科大学肿瘤医院2010年1月至2012年5月收治的80例胰腺癌患者的肿瘤组织标本,对CD8、FOXP3和CD33进行免疫组化染色并进行评分,记录患者临床病理学资料并对生存期进行随访,随访截至2015年1月.采用Kaplan-Meier、Log-rank检验及COX回归多因素分析肿瘤浸润的各群免疫细胞对预后的影响,采用x2检验分析各群免疫细胞浸润水平与临床病理学特征的相关性.建立小鼠皮下成瘤模型,给予Treg及MDSC清除治疗,绘制肿瘤生长曲线,通过t检验比较治疗前后肿瘤体积变化、Ki-67+细胞比例及肿瘤浸润CD8+T细胞比例的变化.结果 本组80例患者均获得随访,随访率为100％,中位随访时间为33.2个月(7.4～59.9个月).胰腺癌浸润CD8+T细胞高浸润组生存期[(21.6±1 1.9)个月]长于低浸润组[(13.6±7.4)个月] (x2=4.647,P=0.031).与Treg高浸润组[(13.4±8.8)个月和(9.5±8.8)个月]相比,Treg低浸润组患者的总体生存时间[(20.9±8.5)个月]和无复发生存时间[(15.2±9.0)个月]长(x2=10.528、6.288,P=0.001、0.012),且Treg高浸润组的肿瘤体积较大(x2=4.073,r=0.226,P=0.044).与MDSC高浸润组[(13.8±7.6)个月和(10.2±7.5)个月]相比,MDSC低浸润组的总体生存时间[(23.5±11.8)个月]和无复发生存时间[(17.9±11.3)个月]长(x2=5.724、7.430,P=0.017、0.006),且MDSC高浸润组患者更容易出现淋巴结转移(x2=4.714,r=0.243,P=0.030).COX回归多因素分析结果显示,pTNM分期(P=0.008)、MDSC(P=0.034)、Treg(P=0.009)是胰腺癌患者总体生存率的独立预后因素;pTNM分期(P=0.003)和MDSC(P=0.018)是胰腺癌患者无复发生存率的独立预后因素.动物实验结果表明,Treg联合MDSC清除治疗可使肿瘤体积明显减小[(1 396.3±442.5)cm3比(3 356.9±533.5) mm3](=4.986,P=0.018);治疗组Ki-67+细胞比例(23％±5％)较对照组(55％±10％)低(t=3.130,P=0.011),治疗组CD8+T细胞水平(3.25％±0.69％)较对照组(0.76％±0.25％)高(t=3.393,P=0.007).结论 MDSC和Treg浸润水平及pTNM分期为胰腺癌的独立预后因素.清除Treg和MDSC治疗能够抑制肿瘤生长并提高肿瘤CD8+T细胞的浸润水平.
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肺癌小鼠模型中删除MDSCs对CD8+T细胞的影响
目的 在路易斯肺癌LLC荷瘤小鼠模型中通过删除外周血中骨髓来源的抑制细胞(MDSCs),探讨MDSCs对CD8+T细胞数量和功能、体内肿瘤生长及小鼠生存期的影响.方法 将C57小鼠皮下接种LLC,尾静脉注射Gr-1抗体删除荷瘤小鼠血液中的MDSC或注射对照抗体,于不同时间点采尾血,应用流式细胞术检测外周血中MDSC和CD8+T细胞的变化,记录肿瘤生长情况和小鼠生存期,比较两组荷瘤小鼠的脾细胞对LLC细胞的杀伤作用.结果 LLC荷瘤7 d后小鼠中MDSCs比例(%)(23.870±1.350)显著高于正常小鼠(7.600±0.677)(P<0.001),CD8+T细胞比例(%)(7.906±0.428)显著低于正常小鼠(11.220±0.606)(P<0.001); 荷瘤7 d注射Gr-1删除抗体或对照抗体,3 d后删除组外周血MDSCs比例(%)较未删除组显著降低(分别为1.578±0.299 vs 38.340±3.214,P<0.001),CD8+T细胞比例(%)显著高于未删除组(分别为9.464±0.820 vs 4.024±0.488,P<0.001); 抗体注射10 d后删除组MDSCs比例(%)较之前显著增加(31.980±3.595),但仍然低于普通荷瘤组(63.660±5.763)(P=0.0016),CD8+T细胞比例(%)较之前降低(5.806±0.554),仍高于普通荷瘤组(2.894±0.330)(P=0.0019);MDSCs删除组小鼠肿瘤生长减缓(P<0.05)、生存期延长(P=0.036,中位生存期46 d vs 53 d).结论 在LLC荷瘤小鼠中删除MDSC能解除其对CD8+T细胞的抑制,减缓肿瘤生长,延长小鼠生存期.
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脓毒症中骨髓来源的抑制细胞的研究进展
骨髓来源的抑制细胞是由一群同时表达表面分子GR-1和CD11b的非成熟骨髓细胞组成,对天然免疫和获得性免疫具有显著抑制作用.尽管骨髓来源的抑制细胞早出现在肿瘤研究中,然而已有大量研究显示它与创伤、炎症、自身免疫性疾病以及脓毒症有密切关系.本文就目前骨髓来源的抑制细胞在脓毒症中作用的研究进展及其用于脓毒症治疗的前景进行论述.
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粒细胞集落刺激因子对骨髓和外周血中骨髓来源的抑制细胞影响的初步研究
目的 探讨粒细胞集落刺激因子(G-CSF)用于造血干细胞动员对健康供者骨髓和外周血中骨髓来源的抑制细胞(MDSC)的影响和MDSC与移植物抗宿主疾病(GVHD)的关系.方法 对12例健康造血干细胞供者,在G-CSF动员前和动员后第5天分别获取骨髓、外周血及外周血干细胞采集物,用流式细胞术检测其中MDSC的含量变化,统计分析MDSC与GVHD的关系.结果 在正常生理状态下,健康供者外周血、骨髓中均能检测到MDSC,MDSC在外周血中占单个核细胞比例为(1.35±0.35)%,骨髓中为(2.44±1.11)%,骨髓中MDSC比外周血中高(P=0.015);G-CSF动员5 d后MDSC在外周血中占单个核细胞比例为(4.01±1.82)%,骨髓中为(4.38±2.19)%,动员后骨髓与外周血中MDSC比例相比无明显变化(P=0.083).动员后外周血中MDSC含量明显高于动员前(P=0.047),而动员前后骨髓MDSC细胞比例变化无统计学意义(P=0.761).采集物中MDSC细胞数量与GVHD发生率呈明显负相关关系(P=0.048).结论 健康人PB与BM中均能检测到MDSC,且骨髓中比外周血中要高;G-CSF能动员骨髓中MDSC到达外周血,使外周血中MDSC增高;G-CSF动员的外周血干细胞采集物中MDSC增加与造血干细胞移植后低GVHD发生率有关.
