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新型酪氨酸激酶抑制剂HHGV678对Bcr-Abl野生型细胞株和伊马替尼耐药细胞株抑制作用的体外研究
本研究比较新型的酪氨酸激酶抑制剂HHGV678与伊马替尼(imatinib,IM)在体外对Bcr-Abl野生型和IM耐药细胞株的抑制作用,探索HHGV678替代IM治疗CML及IM耐药CML患者的可能性.以Bcr-Abl野生型细胞株(K562和32Dp210)及16种IM耐药细胞株(K562R和15种Bcr-Abl点突变细胞株)为研究对象,用MTT法检测HHGV678和IM对上述细胞的生长抑制作用;以DNA梯形条带法和Annexin-V/PI双染色流式细胞术检测细胞凋亡;应用Western blot检测HHGV678时上述细胞BCR-ABL融合蛋白及酪氨酸激酶磷酸化表达的影响.结果表明:HHGV678呈剂量依赖性显著抑制Bcr-Abl野生型细胞株和除T315I点突变细胞株以外的IM耐药细胞株生长.比较IC50发现,HHGV678在低剂量下(0.01-0.3 μmol/L)抑制K562和32Dp210细胞生长的作用比IM分别强15.5和28倍;而对除T315I点突变细胞株以外的15种IM耐药细胞株细胞的生长抑制作用比IM强1.4-124.3倍.HHGV678抑制上述细胞酪氨酸激酶磷酸化的能力均强于IM.更重要的是HHGV678在10.0 μmol/L剂量下诱导IM强耐药细胞株K562R和T315I点突变细胞株的凋亡率分别达到40.06%和33.32%,显著高于IM的19.77%和10.68%.结论:新型酪氨酸激酶抑制剂HHGV678对Bcr-Abl野生型细胞株和IM耐药细胞株,尤其是对IM强耐药细胞株的生长抑制作用明显强于IM,但HHGV678能否成为治疗CML和IM耐药CML患者新的靶向药物,仍有待进一步的研究.
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酪氨酸激酶抑制剂抑制骨髓瘤细胞的增殖及黏附
目的 观察酪氨酸激酶抑制剂STI571对骨髓瘤细胞系RPMI8226细胞增殖、黏附以及黏附诱导耐药的影响.方法 该试验采用MTT法检测STI571对骨髓瘤细胞增殖的影响;流式细胞仪检测对细胞周期的影响;结晶紫染色法分析RPMI8226细胞与纤连蛋白(fibronectin,FN)的黏附率;MTT法检测STI571对瘤细胞耐药的影响;结果 STI571明显抑制RPMI8226细胞的增殖,24、48和72 h IC50值分别为(34.52±2.31)、(28.46±1.58)和(25.74±2.44)μmol/L.25μmol/L STI571处理24 h,G1期细胞由55.8%增加至72.4%,S期细胞由34.8%减至15.6%.KPMI8226细胞与FN黏附1、6和12 h,其黏附率分别为(43.71%±2.18%)、(55.63%±1.56%)和(63.42%±2.46%);非抑制浓度STI571(20μmol/L)处理1、6和12 h后黏附率分别降为(15.12±1.04)%、(17.58±1.32)%和(17.24±1.59)%;组间差异有显著性(P<0.05);阿霉毒作用后,FN黏附组细胞IC50值[(1.46±0.04)μmol/L]显著高于BSA组[(0.78±0.03)μmol/L](P<0.05);FN联合STI571组IC50值[(0.81±0.05)μmol/L]与BSA联合STI571组[(0.74±0.02)μmol/L]相比差异无显著性(P>0.05),但却低于FN组(P<0.05).结论 STI571能抑制RPMI8226细胞的增殖、并可降低KPMI8226细胞与FN的黏附率及逆转黏附介导的阿霉素耐药.
