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孕烷X受体和组成型雄甾烷受体在代谢相关疾病中的调控作用
孕烷X受体(PXR)和组成型雄甾烷受体(CAR)是核受体超家族的两个重要成员,已作为“外源性物质传感器”能够转录调控Ⅰ相与Ⅱ相药物/外源性物质代谢酶被大家所熟知.除了药物代谢方面的功能,越来越多的证据表明PXR和CAR的内生性功能能够在生理和病理条件下调控能量代谢.已经有报道指出激活PXR能够加剧饮食或基因导致的肥胖引起的胰岛素抵抗;与PXR不同,CAR的激活能改善胰岛素抵抗.PXR的激活会增加脂质生成同时也能降低脂肪酸氧化,而这一改变会导致脂肪肝和高甘油三酯血症的形成;激活CAR能减少肝脏的糖异生和脂质生成.本篇主要介绍PXR和CAR在代谢相关疾病中的作用.
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孕烷X受体和组成型雄甾烷受体在肿瘤多药耐药中的研究进展
化疗是当今常见的三种抗癌疗法之一。然而化疗作为一线抗癌疗法因其疗效有限并会引起严重的副作用，使有效性受限，导致多药耐药（ MDR）以及肿瘤复发。药物代谢酶（ DMEs）和转运体会分解、消除化疗药物。在多药耐药发展过程中（化疗期间）核受体，尤其是孕烷X受体（ PXR，NR112）和组成型雄甾烷受体（CAR，NR113），调控编码DMEs一相酶、二相酶和转运体靶基因的诱导表达。近的研究结果显示PXR和CAR在人类各种肿瘤组织多药耐药的发展中起关键作用。通过PXR/CAR表达水平或活化状态可预测化疗患者产生药物抵抗的风险性。终PXR/CAR拮抗剂，在与可激活PXR/CAR化疗药物并用时，有望成为用来克服肿瘤细胞多药耐药的选择。
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吴茱萸碱与吴茱萸次碱经PXR、CAR核受体通路影响CYP3A4表达的研究
目的:研究吴茱萸碱与吴茱萸次碱能否通过孕烷X受体(PXR)、组成型雄甾烷受体(CAR)通路转录调节CYP3A4的活性.方法:PXR表达质粒与CYP3A4报告质粒、CAR表达质粒与CYP3A4报告质粒瞬时转染到LS174T细胞后,分别给予2.5、10、40 μmo1/L浓度的吴茱萸碱与吴茱萸次碱,采用报告基因检测CYP3A4荧光素酶活性；采用二步灌流法分离小鼠原代肝细胞,给予2.5、10、40 μmo1/L浓度的吴茱萸碱与吴茱萸次碱,采用实时荧光定量链式聚合酶反应(R-PCR)与液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法检测小鼠原代肝细胞中CYP3A11基因表达和酶活性.结果:在10、40 μmol/L浓度下,吴茱萸碱经PXR核受体通路使CYP3A4报告基因荧光素酶活性分别增加至3.41、4.15倍；10、40 μmol/L浓度下吴茱萸次碱能使利福平对PXR的诱导作用减少,分别降低37.7％、45.34％,吴茱萸次碱能使CAR阳性药物CITCO对CAR的诱导作用减少29％.10、40 μmol/L浓度下吴茱萸碱能使CYP3A11 mRNA表达分别增加至2.67、3.80倍；40 μmol/L浓度下吴茱萸次碱能下调原代小鼠肝细胞中35％的CYP3A11 mRNA表达.10、40 μmol/L浓度下吴茱萸碱能显著增加CYP3A11酶功能活性分别至3.63、3.01倍；吴茱萸次碱在40 μmol/L浓度下能显著减少34.54％ CYP3A11酶功能活性.结论:吴茱萸碱能通过PXR核受体通路诱导CYP3A4荧光素酶、mRNA表达及酶活性,吴茱萸次碱能通过PXR、CAR通路共同抑制CYP3A4荧光素酶、mRNA表达及酶活性.
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补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂二氢黄酮与异补骨脂查尔酮对CYP2B6诱导作用研究
目的:研究补骨脂中4种单体成分补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂二氢黄酮与异补骨脂查尔酮对细胞色素P450 2B6在mRNA和蛋白的影响,并初步探讨该影响的作用机制.方法:利用前期实验室构建的表达质粒pcDNA3.1-hCAR、报告基因质粒pGL4.17-CYP2B6与内参质粒pRL-TK共同转染HepG2细胞,检测补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查尔酮和补骨脂二氢黄酮对组成型雄甾烷受体(constitutive androstane receptor,CAR)的转录激活效应;并利用Real time PCR及Western Blot技术对补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂二氢黄酮和异补骨脂查尔酮的不同浓度处理组进行mRNA水平表达及蛋白水平表达的检测.结果:双荧光素酶报告基因检测结果显示,补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂二氢黄酮和异补骨脂查尔酮(5、10、20、50 μmol/L)对CAR具有转录活化作用,其中补骨脂素与异补骨脂素对CAR转录活化效应明显;同时补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂二氢黄酮和异补骨脂查尔酮(5、10、20、50 μmol/L)均能上调CYP2B6 mRNA水平与蛋白表达水平.结论:补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂二氢黄酮和异补骨脂查尔酮可以诱导CYP2B6 mRNA与蛋白质水平的表达,这种诱导作用可能是单体成分通过激活CAR信号通路实现.
