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生物类似药证据链完备性的合成P值法评估
近几年,许多生物制药/生物技术公司对研发生物类似药物的兴趣越来越强.根据生物类似药物的研发需求,美国药监局(FDA)在2012年颁布了3个相关指导原则草案.FDA在这3个指导原则中表示,对于生物类似药物的注册申请的全部提交资料采用“证据链完备性(totality-of-the-evidence)”的方法来审查,并鼓励研发企业使用“逐步递进法sterwise”来找出与原研产品相比,仿制生物制品在每一工艺步骤中的残余不确定度,进而在后续的研发步骤中设法解决这些残余不确定度.尽管要获得“具有较小不确定度的充足证据链完备性”这样的概念可以理解,但是,如何根据提交的所有注册申请信息客观地评价“证据链完备性”,以及如何基于已有信息确定下一步研发步骤的程度和范围仍然是需解决的具体操作问题.本研究探索了费舍尔合成P值的概念(Fis her,1932)在等效性检验设置中的应用,更具体地说,在一个生物类似药物的临床研究中,根据“逐步递进法”和“临床证据完备性”的概念,用它来设计和分析2个生物类似药物的临床相似性.
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生物类似药研究中相似性的主成分分析评价
为了评价仿制生物制品(follow-on biologics)的生物类似性,美国食品药品监督管理局(FDA)在2012年2月颁布了3个指导原则草案.在有关“科学考量”(scientific consideration)的指导原则草案中,FDA要求产品的相似性必须在安全性、纯度和有效性等各特征区中具有“证据链完备性”(totality-of-the-evidence).然而,即使在同一特征区内,也会有各种因素对生物类似性的确证产生不同程度影响.为在生物类似药物的特征区内提供类似性的证据,本研究采用了包括主成分分析(PCA)在内的不同加权分析法进行了类似性的试验分析和比较.并在2×2交叉设计基础上进行了广泛的模拟研究,以对所提出的方法在有限样本条件下的评价性能进行研究.由于在特征区域内也存在不同变量间的相关性,权重主成分分析(PCA-weight)评价的把握度高.该方法可进一步拓展应用于生物类似药物各种特征区域间的生物类似性的“证据链完备性”评价.
关键词： 生物类似药 证据链完备性 生物相似性指数 权重 主成分分析(PCA) -
美国生物类似药的注册审批政策
生物类似药是继原研生物制品之后进入市场,在安全性、纯度和效价上与原研生物制品具有高度相似性的新药物.欧洲药品管理局(EMA)在生物类似物制品注册审批政策的制定中发挥了引领作用,与此同时世界卫生组织(WHO)为促进全球的协调一致也发布了生物类似药审评指导原则.近,美国食品药品管理局(FDA)依据美国国会2009年通过的“生物制品价格竞争与创新(Biologics Price Competition and Innovation,BPCI)法案”也被授权审批生物类似药.BPCI法案随后于2010年3月23日生效.为了听取民众对于生物类似药注册审批政策的意见,FDA于2010年11月2-3日举行了一场公众听证会.随后,FDA为了生物类似药的审批,成立了生物类似药审查委员会(BRC)专门负责生物类似药开发相关的科学问题,以及注册审批相关指南的制定.FDA于2012年2月9日颁布了3项生物类似药的指导原则草案(科学目的、关键质量指标、以及问题与解答),这些草案的颁布有2个目的:(1)首先,帮助开发商证明仿制生物类似药的生物相似性,并依据公共健康服务(PHS)法案第351(k)款提交上市申请;(2)其次,充分表达FDA在生物类似药开发与注册审批指导原则制定方面的立场.
关键词： 生物相似性 互换性 生物类似药审查委员会(BRC) 逐步递进方式 证据链完备性 -
生物类似药证据链完备性的随机系数回归分析法评估
由于生物制品具有复杂的特征和性质,为评估申请者的生物相似性证据,美国FDA建议使用“基于风险”和“证据链完备性”(totality-of-the-evidence)的方式来评估已递交的全部特征域间的所有可用数据和信息.因此,需要建立一个生物类似性指数,使该指数能将各个具体特征域中的生物相似性整合成为一个跨指标领域的总体指数(global index).Shein-Chung Chow等人已经在2010年根据受试品-参考品(T-R)与参考品-参考品(R-R)比较研究中重现性概率(reproducibility probability)的概念,提出了一个评估相似性通用的方法,该方法可用于“证据链完备性”的评估.本文提出另外一个生物相似性评价指数,该指数基于配对随机设计下随机系数的线性回归模型,并提供了相应的统计检测步骤.文中用一个数值型实例对所提出的方法进行了证明.
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美国和欧洲生物类似药的发展
生物类似药(biosimilars)是与已批准上市的生物制品高度相似的药物,与小分子仿制药物(generics)不同,生物类似药并不是他们参比制品的精确复制品.尽管高度相似,生物类似药在某些方面仍然可能与参比制品不同,生物类似药间也会互不相同.生物制品不仅由于其复杂的性质和生产过程,还由于存在独特的免疫原性和活性的安全隐患,给研发和监管带来了相当大的挑战.欧洲药品管理局和美国食品药品管理局的指导原则建议采用“证据链完备性”(totality-of-evidence)的方法全面覆盖生物类似药物开发的各个步骤,包括分析表征化、结构相似性和功能等效性等的证据.这种“证据链完备性”是生物类似药整个研发过程中其余工作的基石,包括必须的动物试验研究、人体药代动力学/药效学研究,以及至少1个临床研究,以证实生物类似药功效等效,并且免疫原性或安全性风险没有增加.临床研究应选择敏感人群来进行试验,以便发现任何有临床意义的差异.工艺稳定质量恒定的生物类似药的研发需要丰富的经验和专业技能,只有这样才能够确保患者得到良好治疗.
