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LC-MS/MS测定左旋奥拉西坦及其在SD大鼠生殖毒性中体内组织分布检测
目的:建立一种左旋奥拉西坦的LC-MS/MS检测方法,用以SD大鼠生殖毒性毒代动力学中体内组织分布检测,以评价该药物是否通过胎盘屏障,为新药安全性评价提供依据.方法:液相色谱分离采用XTerraMS C18(2.1 mm×100 mm,5μm)色谱柱,以乙腈-水(35∶65)为流动相,流速0.2 mL· min-1;质谱检测采用ESI离子源,正离子MRM方式检测.将16只SD孕鼠随机分成溶媒对照组(0.9％氯化钠注射液)和低(400 mg· kg-1)、中(800 mg· kg-1)、高(1 600 mg· kg-1)3个给药剂量组.各给药组于妊娠第6天至第20天(GD 6～GD 20)尾静脉注射给药,每日给药1次.GD 20给药5 min后眼球静脉取血,剖宫,取出仔鼠,解剖,分离母鼠心、肝、脾、肺、肾、脑、胎盘、羊水组织,取胎鼠心脏、肝脏和肺组织,匀浆处理,-20℃保存待测.运用LC-MS/MS测定左旋奥拉西坦在母鼠和胎鼠各组织中药物浓度.结果:方法学研究显示,该药物在20～5 000 ng· mL-1(r值均＞0.99)范围内线性良好,定量下限为20 ng· mL-1,准确度为100.6％～ 114.8％(n=5),日内和日间精密度RSD＜6.6％(n=5),稳定性RSD值＜6.9％(n=5),回收率为89.8％～107.5％(n=5),符合方法学要求.其体内组织分布研究表明,母鼠体内分布广泛,在肝脏和肾脏组织中分布较高,少量进入脑.各组织中含量随给药剂量的增加而增加.各组胎鼠心脏、肝脏和肺检测到少量,但均低于母体胎盘的含量.结论:本文建立的左旋奥拉西坦生物样本分析方法可用于左旋奥拉西坦体内分析;左旋奥拉西坦生殖毒性毒代动力学研究表明,其在作为促智药可透过血脑屏障的同时,也可透过SD大鼠的胎盘屏障.
