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微波液相法合成4-卤代-2′,4′,5′三甲氧基查尔酮类衍生物及体外抗宫颈癌活性研究
目的 以异甘草素为先导化合物,采用微波液相法合成3种4-卤代-2′,4′,5′三甲氧基查尔酮类衍生物,研究其体外抗宫颈癌活性和促凋亡作用.方法 以2,4,5-三甲氧基苯乙酮、4-氟苯甲醛、4-氯苯甲醛和4-溴苯甲醛为原料,在KOH/EtOH反应条件下,采用微波液相法合成3种4-卤代-2′,4′,5′三甲氧基查尔酮类衍生物;以人宫颈癌SiHa和HeLa细胞及中国仓鼠正常卵巢细胞CHO建立为体外模型,采用MTT法测定3种衍生物对3种细胞的增殖抑制活性,采用流式细胞仪法测定3种衍生物对SiHa细胞的促凋亡作用.结果 合成得到4-氟-2′,4′,5′-三甲氧基查尔酮(化合物Ⅰ,反应时间110 s,产率85.7％),4-氯-2′,4′,5′-三甲氧基查尔酮(化合物Ⅱ,反应时间90 s,产率95.8％)和4-溴-2′,4′,5′-三甲氧基查尔酮(化合物Ⅲ,反应时间120 s,产率90.7％).当浓度在1、10、25、50、75、100μg/mL,作用时间在24、48、72 h时,化合物Ⅰ～Ⅲ对SiHa、HeLa和CHO细胞的增殖抑制活性在0.18～97.94％,其中化合物Ⅱ对SiHa细胞的增殖抑制活性较化合物Ⅰ和Ⅲ高,但对CHO细胞的抑制活性低.化合物Ⅱ对SiHa细胞作用24、48、72 h的IC50值分别是9.98、5.23和3.50μg/mL,低于异甘草素(75.48、58.29和52.21μg/mL)和顺铂(33.35、8.45和3.99μg/mL),而对CHO细胞的IC50值均大于100μg/mL.化合物Ⅱ对SiHa细胞在浓度1、5、10、15、20、30μg/mL,作用24 h时的凋亡率为0.3、24.8、48.7、52.9、59.9、62.5％,异甘草素和顺铂对SiHa细胞在浓度为30μg/mL,作用24 h时的凋亡率为33.8和57.4％.结论 采用微波液相法合成3种4-卤代-2′,4′,5′三甲氧基查尔酮类衍生物极大地缩短了反应时间、提高了产率、副产物少且安全可靠.化合物Ⅰ～Ⅲ对SiHa和HeLa细胞具有较强的增殖抑制活性,而对CHO细胞抑制活性较弱,其中化合物Ⅱ对SiHa细胞的抑制活性强,且对SiHa细胞具有较强的促凋亡作用.
