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重组人血管内皮抑素联合化疗对晚期乳腺癌循环血管内皮细胞和血管内皮细胞生长因子的影响
目的 分析晚期乳腺癌患者治疗前后外周血中血管内皮细胞生长因子(VEGF)及循环血管内皮细胞(CECs)的变化,探讨VEGF及CECs在乳腺癌治疗疗效评估中的应用价值.方法 采用重组人血管内皮抑素(恩度)联合多西紫杉醇(治疗组)及多西紫杉醇(对照组)治疗晚期乳腺癌64例,ELISA(酶联免疫吸附实验)检测治疗前后外周血VEGF的水平,流式细胞仪检测外周血CECs水平.结果 63例可评价疗效及不良反应.治疗组临床受益率(CBR)高于对照组(P＜0.05);治疗组总生存时间(OS)延长(P＜0.05).治疗组患者治疗后血清VEGF和CECs水平较治疗前显著下降(P=0.01;P=0.049).不良反应方面,治疗组心电图异常发生率较对照组高,但差异无统计学意义(18.2％ vs 6.7％,P＞0.05),其他相似.结论 恩度与化疗联合治疗晚期乳腺癌优于单纯化疗,VEGF和CECs的水平可评估晚期乳腺癌抗血管生成治疗疗效.
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FISH及IHC法检测乳腺癌新辅助化疗前后HER2状况的对比研究
目的 分析乳腺癌新辅助化疗前后荧光原位杂交(FISH)检测HER2基因扩增状态与免疫组织化学(IHC)检测HER2表达的一致性,探讨两种检测方法的可行性和必要性.方法 以135例行含紫杉醇类或CAF方案新辅助化疗的乳腺癌患者为研究对象,分别对其新辅助化疗前后的肿瘤石蜡切片标本行IHC检测和HER2基因的FISH检测,比较两种检测方法的一致性.结果 新辅助化疗前对穿刺组织采用IHC与FISH行HER2检测的检出率差异无统计学意义,一致性较好(P=0.727,Kappa =0.510),而新辅助化疗后组织采用IHC与FISH方法的HER2检出率差异有统计学意义,且一致性较差(P =0.000,Kappa=0.25)；对化疗后肿瘤组织的HER2检测,含紫杉醇类方案组的IHC与FISH结果一致性较CAF方案组低.结论 新辅助化疗可能引起HER2基因的IHC与FISH结果的一致性降低,故对于行新辅助化疗特别是行含紫杉醇类新辅助化疗的患者,应行HER2基因的FISH检测,以更好地指导临床决策.
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miR-126介导的IGF2/IGF1R/IRS1信号活化促进ErbB2阳性乳腺癌细胞对Herceptin的耐受
目的 探索胰岛素样生长因子-2(IGF2)/胰岛素样生长因子-1受体(IGF1R)/胰岛素受体底物-1(IRS1)信号通路在ErbB2阳性乳腺癌细胞对Herceptin耐药中的作用.方法 qRT-PCR和western blot技术检测各细胞中的IGF2、IGF1R和IRS1的表达及其活化情况.荧光素酶报告基因验证miR-126对IRS1的靶向调控作用.在SKBR3/pool2细胞中分别抑制IGFIR活性、干预IRS1或miR-126表达,四唑氮化合物(MTS)检测该类细胞对Herceptin的敏感性.结果 相比于ErbB2阳性的亲本乳腺癌细胞SKBR3,在Herceptin耐受SKBR3/pool2中IGF2/IGF1R/IRS1信号通路活化,表现为IGF2、IGF1R和IRS1表达上调,且伴有IGF1R和IRS1活化;在SKBR3/pool2中使用IGF1R抑制剂PPP(picropodophyllin)可抑制该细胞IGF1R/IRS1信号活化,且增加该细胞对Herceptin的敏感性.用shRNA干扰IRS1可增加SKBR3/pooI2细胞对Herceptin的敏感性.生物信息学预测结合报告基因实验证实miR-126可靶向调控IRS1.在SKBR3/pool2细胞中过表达miR-126可明显增加该细胞对Herceptin的敏感性.结论 IGF2/IGF1 R/IRS1信号通路参与介导ErbB2阳性乳腺癌细胞对ErbB2靶向药物Herceptin的耐受.
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Cep70通过调控乙酰化α微管蛋白稳定性参与乳腺癌紫杉醇耐药
目的 探讨Cep70通过调控乙酰化α微管蛋白的稳定性,参与乳腺癌紫杉醇耐药的机制.方法 (1)采用紫杉醇大剂量冲击方法处理MCF-7,历时6个月,经历了6个加药筛选阶段,直到细胞能在3.5 μmol/L紫杉醇中正常增殖,诱导出紫杉醇耐药细胞株MCF-7/pac.(2)用四唑氮化合物(MTS)法检测不同紫杉醇药物浓度下对MCF-7及MCF-7/pac的IC50值.(3)通过荧光定量RT-PCR和Western blot检测MCF-7及MCF-7/pac的乙酰化α微管蛋白和Cep70表达水平.(4)化学干预乙酰化α微管蛋白,检测MCF-7和MCF-7/pac各组细胞中乙酰化α微管蛋白和Cep70的变化;流式细胞术和Western blot检测各组细胞周期变化.结果 (1)紫杉醇对MCF-7及MCF-7/pac的IC50分别是22.47 μmol/L和31.38 μmol/L.(2)免疫荧光、Western blot结果显示乙酰化α微管蛋白在耐药细胞MCF-7/pac中表达明显降低.(3)荧光定量RT-PCR和Western blot结果显示Cep70的表达与乙酰化α微管蛋白一致.(4)给予紫杉醇孵育24 h,乙酰化的α微管蛋白和Cep70在MCF-7和MCF-7/pac细胞中均表达增加,但MCF-7细胞增加的幅度更大.相反,给予nocodazole孵育24 h后,乙酰化的α微管蛋白和Cep70在MCF-7和MCF-7/pac细胞中均表达明显下调,但在MCF-7/pac细胞中下调的幅度更明显.(5)给予紫杉醇干预后,与同组的MCF-7细胞相比,MCF-7/pac细胞处于G2期的比例也较低.另外,给予nocodazole干预后,与同组的MCF-7细胞相比,MCF-7/pac细胞处于G2期的比例明显减少.结论 Cep70下调乙酰化α微管蛋白,降低微管稳定性,可能是导致紫杉醇耐药的一个重要机制.
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ErbB3、IGF1R在乳腺癌Herceptin耐受中的作用及机制
目的 探讨与表皮生长因子受体3(ErbB3)、胰岛素样生长因子Ⅰ受体(IGF1 R)在乳腺癌Herceptin耐受中的作用机制.方法 在Herceptin敏感的ErbB2阳性乳腺癌细胞株SKBR3、BT474中外源性增加HRG(表皮生长因子受体ErbB3配体)、IGF2(胰岛素样生长因子Ⅰ受体IGF1R配体)后,用四唑氮化合物(MTS)法检测细胞对Herceptin的敏感性;在Herceptin耐受的乳腺癌细胞SK-BR3/POOL2、BT474/HR20中采用HRG、IGF2中和抗体阻断其与相应的受体结合,MTS法检测细胞对Herceptin的敏感性.在ErbB2阳性乳腺癌细胞BT474中外源性加入HRG、IGF2,免疫共沉淀及蛋白印迹检测与ErbB2蛋白结合的ErbB3及IGF1R蛋白表达量的改变.结果 在Herceptin敏感的乳腺癌细胞中,HRG、IGF2处理组较对照组细胞对Herceptin的敏感性明显下降;而在Herceptin耐受的乳腺癌细胞中,HRG、IGF2抗体处理组较对照组对Herceptin的敏感性增加.在ErbB2阳性乳腺癌细胞中加入HRG、IGF2后,与ErbB2结合的ErbB3以及IGF1R的表达增加.结论 ErbB2/ErbB3及ErbB2/IGF1R异源二聚体的形成增加了乳腺癌对ErbB2靶向药物Herceptin的耐受.
