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MGMT、hMLH1和hMSH2基因启动子甲基化状态对脑胶质瘤预后的影响
目的 探讨脑胶质瘤DNA修复基因O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)和错配修复基因(MMR)(hMLH1、hMSH2)启动子甲基化状态及其对患者预后和烷化剂化疗敏感性的影响.方法 采用甲基化特异性PCR(MSP)方法检测39例脑胶质瘤和6例正常脑组织MGMT、hMLH1和hMSH2基因启动子区的甲基化状态,免疫组化方法测定其蛋白表达.绘制Kaplan-merier生存曲线.结果 脑胶质瘤组织MGMT、hMLH1和hMSH2基因启动子区甲基化发生率分别为46.2%、10.3%和20.5%,而正常脑组织相应基因启动子区未发生甲基化;三种基因启动子未甲基化模式与其对应蛋白表达模式相似.MGMT基因甲基化的脑胶质瘤患者存活率显著高于未甲基化者(P＜0.05);MMR基因甲基化患者中MGMT基因甲基化与未甲基化者的生存期无统计学差异(P＞0.05).结论 hMLH1、hMSH2及MGMT甲基化是脑胶质瘤发生过程中常见的分子事件;联合检测MGMT、hMLH1和hMSH2基因启动子甲基化状态可判断脑胶质瘤患者的预后及其对烷化剂化疗的敏感性.
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脑胶质瘤患者组织和血清MGMT、hMLH1和hMSH2基因启动子甲基化状态检测
目的 探讨脑胶质瘤患者组织和血清中MGMT、hMLH1和hMSH2基因启动子CpG岛甲基化发生率及相关性.方法 甲基化特异性PCR(MSP)检测39例脑胶质瘤组织样本及32例预处理的脑胶质瘤血清样本中MGMT、hMLH1和hMSH2基因启动子区的甲基化状态.结果 脑胶质瘤组织MGMT、hMLH1和hMSH2基因启动子区甲基化发生率分别为46.2 %、10.3 % 和20.5 %,肿瘤组织中至少有一种基因甲基化的发生率为64.1 % (25/39);在脑胶质瘤患者外周循环血液中检测到了相关基因甲基化系列,并且与组织中基因甲基化发生率明显相关.结论 MGMT、hMLH1和hMSH2基因启动子甲基化是脑胶质瘤发生过程中常见的分子事件,血清中相关基因DNA甲基化检测有可能为脑胶质瘤诊断和个体化化疗提供一种稳定的无创性检测指标.
关键词： 脑胶质瘤 启动子CpG岛甲基化 MGMT基因 hMLH1基因 -
MGMT基因启动子甲基化检测在脑胶质瘤化疗中的意义
背景与目的:如何预测和克服肿瘤细胞对化疗药物的耐药性,实施个体化治疗是肿瘤化疗急需解决的问题.与基因启动子甲基化密切相关的DNA损伤修复基因O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNAmethyltransferase,MGMT)表观沉默与肿瘤对烷化剂药物化疗敏感性密切相关.本研究探讨检测MGMT基因启动子CpG岛甲基化在判断脑胶质瘤患者预后及预测肿瘤对烷化剂药物耐药性中的意义.方法:甲基化特异性PCR(MSP)法检测脑胶质瘤组织及肿瘤细胞株MGMT基因启动子甲基化状态,蛋白印迹和免疫组化法测定蛋白表达,MTT法检测肿瘤细胞株对烷化剂药物敏感性,将患者随访资料针对MGMT甲基化状态绘制Kaplan-Meier生存曲线.并进行log-rank检验分析.结果:39例脑胶质瘤患者组织MGMT基因启动子甲基化发生率为46.2%,蛋白表达阳性率为61.5%,且肿瘤组织中MGMT基因甲基化状态与蛋白表达显著相关(P<0.05);6例正常组织均未检测出基因甲基化.MGMT基因过甲基化的脑胶质瘤SHG-44细胞株用5-Aza-CdR处理后完全脱甲基化,MGMT蛋白恢复了表达,同时细胞株对烷化剂药物敏感性也发生逆转,由敏感转变为耐受.在采用手术、放疗和烷化剂尼莫司汀化疗等综合治疗的39例脑胶质瘤患者中,MGMT基因甲基化的患者生存率显著高于MGMT基因未甲基化患者(P<0.05).结论:MGMT基因甲基化状态与蛋白表达及肿瘤细胞对烷化剂药物敏感性密切相关,有可能替代MGMT蛋白检测成为判断脑胶质瘤患者预后和预测肿瘤对烷化剂化疗耐药性的标志分子.
