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大鼠急性经皮暴露毒死蜱的生理药动学和药效学模型研究
目的:构建经皮暴露毒死蜱的药动学和药效学模型(physiologically based pharmacokinetic and pharmacodynamic model,PBPK/PD model).方法:①动物实验:成年雌性SD大鼠按体重随机分成3个剂量组和1个对照组,一次性皮下注射毒死蜱,各组在3、6、12、24、48、72h6个时间点收集大鼠生物样本.测定指标包括血清毒死蜱(CPF)、血清和尿液3,5,6-三氯-2-吡啶(TCP),以及血清胆碱酯酶(cholinesterase,CHE)包括乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)和丁酰胆碱酯酶(butyryleholinesterase,BuChE);②模型建立:确定模型房室结构;建立微分方程,搜集参数;模型模拟,并根据动物实验数据优化模型参数;模型验证.结果:根据139.5mg/kg组动物实验数据得到优化的PBPK/PD模型,然后用此模型模拟69.75mg/kg和279.00 mg/kg组的CPF、TCP、AChE和BuCHE时量变化,得到该模型的模拟效果较好.实验和模型模拟结果都显示血清CPF和TCP在体内呈先上升后下降趋势,血清ChE活性呈先下降后上升趋势.实验数据显示各剂量组血CPF浓度在染毒后6h达峰值,血TCP浓度在12～24 h达峰,血AChE在24h抑制大,血BuChE在12～24 h抑制大,模型模拟数据显示血CPF在6.7 h达峰,血TCP浓度在24.7 h达峰,血AChE在32～35 h抑制大,血BuChE在15～28 h抑制大.结论:本研究构建的PBPK/PD模型可以较好地模拟CPF、TCP和ChE在体内的动态代谢过程.
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大鼠一次性经皮染毒毒死蜱的毒代动力学和毒效应学研究
目的:研究大鼠一次性经皮染毒毒死蜱(CPF)的毒代动力学和毒效应学特征.方法:成年雌性SD大鼠按体质量随机分成3个剂量组(69.75、139.5、279 mg/kg)和1个对照组(0 mg/kg),皮下注射染毒,各组在给药后3、6、12、24、48、72 h共6个时间点收集大鼠血液和大脑皮质样本,在0 ～ 24、0～ 48和0～72h连续收集尿液样本.测定指标包括血清CPF浓度,血清和尿液3,5,6-三氯-2-吡啶(TCP)浓度以及血清和大脑皮质乙酰胆碱酯酶(AChE)活性.结果:经皮染毒CPF剂量越大,大鼠血清CPF和TCP浓度越高,尿TCP排出量越大,血和皮质AChE活性抑制越大;血清CPF浓度在6h达峰值,血清TCP浓度在12～24h达峰值,血AChE活性在24 h低,大脑皮质AChE活性在24 ～ 48 h低.各剂量组血清CPF的半衰期为29 ～ 48 h,0～72 h曲线下面积(AUC)为31～ 110h ·μmol/L;血清TCP的半衰期为28～54 h,0～ 72 h AUC值为897～3 450 h·μmol/L.血AChE活性和大脑皮质AChE活性呈正相关(P＜0.01),且血中的抑制率大于大脑皮质(P＜0.01).用DoseResp函数拟合血清CPF和AChE活性,呈现出剂量反应关系.结论:CPF外暴露剂量与大鼠体内CPF、TCP和AChE活性相关,内暴露水平和血AChE活性存在剂量效应关系;尿TCP排出量可作为机体暴露水平的生物标志;血AChE活性是大脑皮质AChE活性的有效生物标志.
