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中国肿瘤患者遗传因素对吉西他滨不良反应的影响
目的 研究中国肿瘤患者吉西他滨代谢途径相关单核苷酸多态性(SNP)位点(hENT1-201A＞G、hCNT3 565G＞A、hCNT3 4T＞C、hCNT3 1647+376G＞C、CDA 79A＞C、CDA-435C＞T、dCK-1205C＞T、dCK +9846A＞G、DCTD-47T＞C、RRM1-37C＞A和RRM1-756T＞C)间的连锁不平衡关系和单倍型情况,并探索基因多态性与药物不良反应间的关系.方法 收集本院接受吉西他滨治疗的肿瘤患者123例,采集外周静脉血,利用DNA提取试剂盒提取DNA,送样进行基因型检测.CDA-435C＞T和hENT1-201A＞G应用LDR法,其余9个位点使用SnaPshot法成功检测基因型.采用x2检验进行Hardy-Weinberg平衡检验;采用Haploview软件分析连锁不平衡,选出强交互效应的SNP位点,进行单倍型分析;Pearson x2或Fisher精确概率检验统计分析SNP位点的基因型与不良反应的关系.结果 SNP所有位点均符合Hardy-Weinberg平衡.dCK-1205C＞T和+9846A＞G、RRM1-756T＞C和-37C＞A均高度连锁(D'=0.98和D'=0.95);hCNT3 1647+376G＞C和565G＞A完全连锁(D'=1).dCK基因的单倍型中,GT为主要单倍型,占比62.50％;hCNT3的单倍型中,CG为主要单倍型,占比44.70％;RRM1的单倍型中,TC为主要单倍型,占比72.50％.基因多态性对不良反应的影响研究显示,转运体基因多态性与重度的血液系统不良反应无明显相关性(P＞0.05).代谢酶基因多态性研究显示,CDA 79A＞C突变型患者发生重度中性粒细胞(NEUT)减少的风险(33.33％对16.13％,P＜0.05)及CDA-435C＞T突变患者发生血红蛋白(Hb)降低的风险(22.45％对9.59％,P＜0.05)均显著增加,其他代谢酶的基因多态性与重度血液系统不良反应无明显相关性(P＞0.05).靶点的基因多态性研究发现,与野生型相比,RRM1-37C＞A突变型患者出现重度NEUT减少的比例(21.31％对24.19％,P＜0.05)及RRM1-756T＞C突变型患者出现重度血小板(PLT)减少的比例(0.00％对4.55％,尸＜0.05)更低.单倍型研究显示,与野生型相比,RRM1单倍型突变型患者出现重度PLT减少的比例更低(0.00％对4.84％,P＜0.05).而dCK与hCNT3突变型的基因多态性与重度血液系统不良反应均无明显相关性(P＞0.05).结论 与野生型相比,CDA 79A＞C和CDA-435C＞T突变型患者出现重度血液系统不良反应的风险升高,而RRM1-37C＞A和RRM1-756T＞C突变型患者部分重度血液系统不良反应的发生风险降低.
