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组蛋白三甲基转移酶SETD2与肿瘤发生发展的关系
SETD2是哺乳动物中唯一的组蛋白H3K36的特异性三甲基转移酶,它的编码基因位于第三号染色体的3p21.31区域.SETD2蛋白是一个230 kD、含有SET结构域的蛋白,早是由人造血干细胞分离的,也被认为是与亨廷顿病的发病机制相关.它是生物转录延伸过程中的重要组成部分,能够与RNA聚合酶Ⅱ的大亚基Rbp1结合,参与基因的转录延伸.SETD2还能通过编码区的去乙酰化抑制转录起始的频率以保证基因转录的高保真度,从而预防肿瘤的发生;同时SETD2也能激活转录因子53及下游凋亡靶基因发挥抑癌作用.SETD2在DNA修复方面也具有重要作用,它是人错配基因修复和人同源基因修复过程中不可缺少的重要部分.已经有研究表明在多种肿瘤中SETD2均发生了突变,包括肾透明细胞癌、小儿晚期神经胶质瘤、急性T淋巴细胞白血病等,对某些特定肿瘤的分期和预后也有显著影响.本文将介绍SETD2在人体内的多种功能,并对其在肿瘤发生发展中的作用机制进行综述.
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SPOP促进SETD2蛋白的降解并增强肾癌细胞的体外成瘤与增殖能力
目的:新近发现E3泛素化连接酶的成员之一SPOP在肾癌中作用关键,我们前期的研究表明SPOP在肾癌中表达上调且通过活化B-Catenin的活性来促进肾癌细胞的侵袭与转移.本研究继续研究SPOP在肾癌成瘤与增殖中的作用,并探索其潜在的分子机制.方法:siRNA靶向沉默肾癌细胞内SPOP的表达后,采用克隆形成实验及MTT实验检测细胞的体外成瘤与增殖能力的变化;运用realtime-PCR及western blot技术探索SPOP在肾癌细胞内发挥生物学功能的潜在靶分子;采用免疫组织化学方法检测SPOP与其靶分子SETD2在人肾癌组织中的表达情况,并行相关性分析.结果:SPOP siRNA显著减低肾癌细胞的体外成瘤及增殖能力;SPOP的变化不影响肾癌细胞内SETD2 mRNA的表达,但当采用蛋白合成抑制剂cycloheximide预先阻断细胞内SETD2蛋白的合成后,SPOP siRNA能明显延缓SETD2蛋白的降解.进一步检测人肾癌组织标本中SPOP与SETD2的表达结果证实,SPOP与SETD2蛋白的表达呈显著的负相关(r=-0.41,P＜0.05).结论:SPOP能增强肾癌细胞的体外成瘤与增殖能力,其潜在的机制可能为促进抑癌蛋白SETD2的降解.
