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治疗儿童黏多糖贮积症ⅣA型新药elosulfasealfa
elosulfasealfa(商品名:Vimizim)是2014年2月由美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准上市的首个治疗儿童黏多糖贮积症ⅣA型(mucopolysaccharidosis ⅣA,MPS ⅣA)的药物,作为内源性N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶的补充,它能显著改善患者的肌肉强度、关节功能和心肺功能等,提高患者6 min内行走距离,改善患者的生存质量.现对其作用机制、药效学、药动学、临床研究及安全性等作一综述.
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中国人黏多糖贮积症ⅣA型家系GALNS基因新突变的鉴定
目的 研究黏多糖贮积症ⅣA型(mucopolysaccharidosis type ⅣA,MPS ⅣA)患者发病的分子遗传学机制,揭示其基因型与表现型的相互关系,为产前基因诊断等创造必要的前提条件.方法 采用尿糖胺聚糖(glycosaminoglycans,GAGs)定性检测法对疑似MPS ⅣA型的先证者进行初诊,然后采用PCR及扩增产物直接测序法对先证者及其家庭成员进行突变检测.在检出GALNS基因c.1567T＞G新突变后,先后建立XspⅠ酶切鉴定法和扩增阻碍突变系统(amplification refractory mutation system,ARMS)快速特异鉴定法,对随机采集的110名正常对照与先证者及其家庭成员的GALNS基因第14外显子进行序列分析,同时采用生物信息学方法对蛋白质二级、三级结构进行预测,以及直接测定患儿GALNS酶活性的方法,对该新突变进行致病性鉴定.结果 先证者尿检呈弱阳性GAGs(±),其GALNS基因第14外显子内存在杂合的c.1567T＞G终止密码突变,第4外显子存在杂合的c.374C＞T错义突变,为两种突变的复合杂合子.其妹突变类型与先证者完全相同,其母仅在第14外显子存在杂合的终止密码突变,为该病的携带者,其父仅在第4外显子存在杂合的错义突变,也为杂合子;第14外显子的PCR产物经XspⅠ酶切后,正常对照组切出28 bp、120 bp、399 bp 3条带,而患者和携带者的母亲均切出28 bp、120 bp、148 bp和399 bp 4条带;用ARMS特异引物扩增后,正常对照组均扩增阴性,而患者及携带者均扩增阳性;蛋白质二级、三级结构预测结果显示:c.1567T＞G变异导致终止密码(TAG)突变为谷氨酸(GAG),使多肽链延长了92个氨基酸残基,导致蛋白质二、三级结构发生明显改变,而正常对照无此变化.酶活性测定的结果显示:患者的GALNS酶活性仅为8.3 nmol/17 h/mg pr,明显低于正常值(正常参考值为41.9～92.1 nmol/17h/mg pr).结论 c.1567T＞G变异是一种新的致病性突变,是引起该家系患儿发病的根本原因.
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一例黏多糖贮积症ⅣA型患儿的临床特点及GALNS基因突变分析
目的 分析1例黏多糖贮积病ⅣA型患儿的GALNS基因突变,探讨其分子发病机制.方法 测定1例黏多糖贮积病ⅣA型的女性患儿白细胞MPS相关酶的活性,对GALNS基因进行突变分析.结果 患儿主要表现为矮小、多发骨骼畸形、智力正常、听力减退,半乳糖胺-6-硫酸盐硫酸酯酶活性降低;测序结果显示患儿携带GALNS基因c.1094G＞T (p.Gly365Val)/c.938C＞T (p.Thr313Met)复合杂合突变;患儿父亲携带c.1094G＞T(p.Gly365Val)杂合突变,母亲携带c.938C＞T (p.Thr313Met)杂合突变,患儿的c.1094G＞T (p.Gly365Val)与c.938 C＞T (p.Thr313Met)突变分别源自父母.其中c.1094G＞T为未报道过的新突变.结论 GALNS基因c.1094G＞T (p.Gly365Val)/c.938C＞T (p.Thr313Met)突变可能为这例黏多糖贮积病ⅣA型患儿的致病原因.
关键词： 黏多糖贮积症ⅣA型 半乳糖胺-6-硫酸盐硫酸酯酶 基因突变
