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Bax BH3结构域的多肽链(H2-H3)通过抑制Bcl-2的成孔和中和Bcl-2的抗Bax作用而引起细胞凋亡
成孔和蛋白间的相互作用在Bcl-2家族对凋亡的调节过程中起着重要的作用.促凋亡蛋白Bax和抗凋亡蛋白Bcl-2通过在线粒体外膜上形成不同的孔来调节膜的通透性.Bcl-2的过度表达与许多肿瘤的发生密切相关,因此研制能抑制Bcl-2功能的小分子化合物一直是抗肿瘤研究领域的一个重点.由于Bax可以通过其BH3结构域和Bcl-2结合,继而抑制Bcl-2的抗凋亡功能;所以来源于Bax BH3结构域的多肽链(H2-H3)被认为是Bcl-2的拮抗剂.我们近发现,H2-H3能够激活Bax以及抑制Bcl-2的抗Bax作用,从而诱导细胞色素C的释放和细胞凋亡;但其中的分子机制尚未完全阐明.本文通过对Bcl-2和Bax在脂质体膜上成孔过程的研究,发现:H2-H3可以抑制Bcl-2的成孔;并且可以中和Bcl-2对Bax成孔的抑制作用.造成H2-H3促凋亡功能丧失的点突变同样也会造成H2-H3对Bcl-2的抑制作用.因此本文的研究结果提示:H2-H3的促凋亡功能与其抑制Bcl-2的成孔和中和Bcl-2的抗Bax作用有关.
关键词： 抗凋亡蛋白BCL-2 促凋亡蛋白BaxBax BH3结构域的肽链 成孔 低聚反应 -
在酸性pH值下Bcl-2的胞浆结构域通过低聚反应在脂质体膜上成孔
促凋亡蛋白Bax和抗凋亡蛋白Bcl-2的三维结构与白喉毒素和大肠杆菌成孔结构域极其相似.与结构相似性一致的是,现有的研究表明Bax和Bcl-2均具有成孔特性.但具有成孔特性的多种蛋白,其成孔的机制却不尽相同.Bax和白喉毒素是通过形成寡聚体成孔,而大肠菌素A却通过形成单体成孔.虽然现有的研究发现Bcl-2可以在正常细胞和凋亡细胞的线粒体形成寡聚体,但对低聚反应是否参与成孔却知道甚少.为了探讨Bcl-2的成孔机制,本文利用Bcl-2的纯化蛋白和脂质体膜研究了其成孔过程.结果发现:Bcl-2的孔径大小与其浓度有关;在一定的浓度下,脂质体包埋的小分子物质比大分子物质可以更快地从脂质体释放;预形成的Bcl-2寡聚体引起的从脂质体的物质释放明显快于Bcl-2单体.因此,研究结果提示:Bcl-2的成孔与其低聚反应有关.
关键词： 抗凋亡蛋白BCL-2 成孔 脂质体 低聚反应
