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脱氧杂氮胞苷文献资料
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地西他滨在恶性血液病中的作用
2004年美国FDA批准胞嘧啶类似物5-氮杂胞苷(5-azacytidin)用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS),以后,第二种新药脱氧杂氮胞苷,又称地西他滨(5-aza-2 deoxycytidine,DCA)问世.DCA属S期特异性药物,与5-氮杂胞苷比较,DCA有其独特的特性,通过掺入DNA,而使其成为一个更为有效的低甲基化药物,抑制DNA甲基化转移酶,引起DNA低甲基化和细胞分化或凋亡,在微克分子浓度下,其类似物能引起终末分化和人类白血病细胞克隆性丧失.DCA对多种恶性血液病包括MDS、急性髓性白血病(AML)和慢性粒细胞白血病(CML)等均有明显疗效[1].而DCA耐药主要发生在脱氧胞嘧啶激酶活性减少或胞嘧啶脱氨酶活性增加.DCA在动物实验中,抗白血病效果强于阿糖胞苷,由于肝胞嘧啶脱氨酶的快速灭活,在人类DCA的半衰期为15～25 min,其主要毒性为骨髓抑制[2].DCA还有某些附加的机制是经由组蛋白去乙酰化酶(HDAC1)的释放而减轻对人类急性白血病P21WAFI的抑制,而不需P21WAFI促催化剂去甲基化,为此联合DCA与HDAC抑制剂治疗能增强染色质改变和无甲基化肿瘤抑制基因的反应[10].
