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与骨靶向药物有关的骨亲和性化合物的研究进展
骨骼系统是人体的重要组成部分,在人的生命活动中起着重要的作用.骨骼疾病,如:骨质疏松症、畸形性骨炎(Paget's病)、骨转移瘤、高钙血、高钙尿、原发性和继发性骨肿瘤、骨关节炎等,都是发病率较高的常见病.由于骨组织硬度大、渗透性差和生理生化过程特殊,按一般的给药途径很难使药物转运至有效部位,而且有些药物常需全身给药,才能在骨组织中达到有效的治疗浓度.这样不仅降低了药物的治疗指数,而且也会对病人的非骨组织或器官造成不必要的毒副作用.因此,研制骨靶向药物,特别是能特异性地将药物转运至骨组织从而减小其在非骨组织的分布和结合的载体分子具有非常重要的意义.
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大黄酸胺基醇酯衍生物的合成及其抗骨肉瘤细胞活性
以大黄酸为原料,设计、合成了24个大黄酸胺基醇酯衍生物.所合成的目标化合物均经IR、HR-MS及1H NMR进行结构确认.水溶性测试实验表明,目标化合物的水溶性均有大幅提高,水中溶解度(10.04～15.08 mg·mL-1)是大黄酸(0.045 6 mg·mL 1)的220～330倍.采用MTT法对目标化合物进行了体外抗人骨肉瘤细胞U2OS活性测试,结果表明,所有目标化合物对人骨肉瘤细胞的抑制活性均显著高于大黄酸,大多数化合物的活性与临床常用抗骨肉瘤药物多柔比星相当,其中化合物4t抑制U2OS的活性强,IC50值为2.08 μmol·L-1,略强于多柔比星.体外羟基磷灰石吸附实验表明,羟基磷灰石对4t的吸附值为13.97μmol·g-1,高于四环素(8.24 μmol·g-1),具有良好的骨靶向性.
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大黄酸衍生物RH-01抑制骨肉瘤生长作用研究
[目的]研究大黄酸衍生物RH-01抑制骨肉瘤生长及其骨亲和性的作用.[方法]体外用MTT法对RH-01的活性进行筛选;昆明鼠荷S180肉瘤,连续10 d给药RH-0 130 mg·(kg·d)-1和60 mg·(kg·d)-1,处死动物,称量肿瘤,分析RH-01对体内肿瘤生长的抑制作用;采用体外羟基磷灰石吸附实验测定RH-01的骨亲和性;用紫外分光光度仪测定RH-01在体内的骨亲和性.[结果]经RH-01处理过的人源骨肉瘤HOS细胞,IC50为0.18 μmol/L;浓度为30mg·(kg·d)-1和60mg·(kg·d)-1两个实验组,RH-01对昆明鼠荷S180肉瘤的生长抑制率分别为64.54%和77.26%;RH-01在体外的骨亲和性明显,羟基磷灰石吸附值为14.8/μmol/g,而四环素的吸附值仅为8.1/μmoL/g;紫外分光光度仪测定结果显示,RH-01在骨内与鬼臼毒素具有相似的光谱图,并且测得在254 nm波长,给药12 h后,经RH-01转运至骨内的鬼臼毒素含量为(5.39 4±0.03)μg/mg,而对照组的鬼臼毒素的含量为(3.29±0.03)μg/mg.[结论]RH-01体外抑制骨肉瘤HOS细胞生长作用明显,体内也能显著抑制S180肉瘤的生长,而且RH-01在体内外的骨亲和性作用明显.
