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HIV-1逆转录酶和整合酶双靶点抑制剂研究进展
在HIV-1 (human immunodeficiency virus type l)的复制周期中,逆转录酶(reverse transcriptase,RT)和整合酶(integrase,IN)均发挥着非常重要的作用,它们一直是抗HIV药物研究的热门靶点.逆转录酶抑制剂(RT inhibitors)是目前临床上治疗艾滋病(AIDS)患者和HIV感染者的一线药物,而整合酶抑制剂(IN inhibitors)新近也有药物上市,两方面的单独研究均取得了可喜的成果.近年来,多靶点药物研究策略渐渐引起科研工作者的浓厚兴趣,经过合理药物设计及随机筛选发现了多类具有HIV逆转录酶和整合酶双重抑制活性的化合物.本文主要就HIV逆转录酶和整合酶双靶点抑制剂的发现与结构修饰的新研究进展进行介绍,以期对抗HIV药物研究有所启示.
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新型HIV逆转录酶和整合酶双靶点抑制剂的虚拟筛选
目的 构建3-OH HEPT类针对HIV逆转录酶非核苷类抑制剂作用靶点和整合酶的双靶点抑制剂[RT(NNRTI)/IN]药效团模型,对中药化学数据库(TCMD)进行搜索,寻找潜在的新型HIV双靶点抑制剂.方法 从已知的3-OH HEPT类HIVRT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂出发,构建药效团模型,基于药效团模型和Lipinski五规则对TCMD进行筛选,发现新的抗HIV双靶点抑制剂.结果 构建的药效团模型包括6个药效特征基团,以符合6个药效特征基团中任意5个为条件,在测试集数据库中验证性搜索命中全部16个化合物,检出率达到了100％.利用所建的六点药效团模型和Lipinski五规则对TCMD筛选,得到符合条件的化合物229个,其中包含已知的抗HIV活性化合物.结论 建立的药效团模型和筛选策略为后续研究打下了较好的基础.
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中药化学数据库中HIV RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂的虚拟筛选
[目的]从天然产物中筛选人类免疫缺陷病毒(HIV)非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)和整合酶链转移抑制剂(INSTI)作用位点的双靶点抑制剂[RT(NNRTI)/IN].[方法]运用分子模拟技术和计算机辅助药物设计(CADD)方法,构建HIV RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂分子相似性搜索模型、NNRTI和RT以及INSTI和IN对接模型,采用两种策略对中药化学数据库(TCMD)进行筛选.[结果]共命中与RT和IN对接得分均大于6的化合物35个,包括黄酮类、生物碱类、苷类、多酚类等,黄酮类化合物(15个)占到了42.86%.[结论]黄酮类化合物是开发潜在HIV RT (NNRTI)/IN双靶点抑制剂的主要来源,上述研究为天然产物来源的HIV双靶点药物发现提供了新线索.
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化学合成的HIV-1逆转录酶和整合酶双靶点抑制剂研究进展
近年来,单组分多靶点抗I型人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)药物的研发成为热点,已发现的多靶点抑制剂以针对HIV-1逆转录酶(reverse transcriptase,RT)和整合酶(integrase,IN)的双靶点抑制剂居多,特别是作用于非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor,NNRTI)作用位点和IN活性位点的双靶点抑制剂[简写为:RT(NNRTI)/IN]种类繁多,现将对其中化学合成的HIV-1 RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂研究进展进行综述.
关键词： Ⅰ型人类免疫缺陷病毒 逆转录酶 整合酶 双靶点抑制剂
