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硫嘌呤类药物遗传药理学研究进展
临床上硫嘌呤类药物应用广泛,但在此类药物的使用过程中,血液毒性、肝脏毒性、胰腺炎等不良反应的发生率较高.研究发现,硫嘌呤甲基转移酶(thiopurine S-methyltransferase,TPMT)的活性和遗传多态性,以及三磷酸肌苷焦磷酸酶(inosine triphosphate pyrophosphatase,ITPA)的遗传多态性与硫嘌呤类药物不良反应的发生密切相关.本文综述了TPMT活性和基因多态性,以及ITPA基因多态性的研究进展.
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影响硫嘌呤类药物个体化应用的相关转运体遗传多态性的研究状况
硫嘌呤类药物作为一类常用的免疫抑制剂，其疗效和不良反应的差异与转运体的基因多态性的关系已成为研究热点，本文收集并分析了相关转运体的遗传多态性与硫嘌呤类药物疗效和不良反应的相关性报道，以期为临床硫嘌呤类药物个体化应用提供一定参考。
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硫嘌呤甲基转移酶基因型和酶活性检测在炎症性肠病治疗中的临床价值
目的 评价硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)基因型和酶活性检测对炎症性肠病(IBD)患者服用硫唑嘌呤(AZA)发生不良反应的预测价值.方法 收集2004年4月-2009年12月有使用AZA指征的IBD确诊患者112例,其中溃疡性结肠炎(UC)26例,克罗恩病(CD)86例.患者每天均服用AZA 2 mg/kg.采用PCR技术检测患者TPMT基因型(*2、*3A、*3B*、3C),高效液相色谱法检测TPMT酶活性.分析达到随访终点(服药达半年或以上,或因不良反应停药)患者的TPMT基因多态性及酶活性与不良反应发生之间的关系及其影响因素.结果 112例患者中不良反应率为33.9%(38/112),以骨髓抑制常见(20.5%).TPMT*3C杂合子突变率为0.9%(1/112).TPMT酶活性呈单峰正态分布,平均活性为(12.9士4.2)U/ml红细胞.1例TPMT*3C杂合子突变者于用药4周内发生骨髓抑制,TPMT基因型预测骨髓抑制发生的敏感度为4.4 0A(1/23),特异度为1/1.ROC曲线计算TPMT酶活性预测服药3个月内发生骨髓抑制的安全阈为≤4.5 U/ml红细胞,该安全阈预测3个月内骨髓抑制发生的敏感度为3/13,特异度为3/3.合用5-氨基水杨酸(5-ASA)制剂者骨髓抑制的发生率显著高于非合用者(44.4%比12.9%,P=0.000),但发生骨髓抑制者合用5-ASA前后TPMT酶活性差异无统计学意义(P>0.05).结论 TPMT基因突变和酶活性低下对预测发生骨髓抑制的特异性较高,但敏感性较差,合用5-ASA可增加AZA发生骨髓抑制的风险,但与TPMT酶活性无关.
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急性淋巴细胞白血病硫嘌呤类药物耐药机制的研究进展
硫嘌呤类药物是急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗缓解期的常用化学治疗药物之一,其在体内需经代谢转化成具有生物活性的巯基鸟嘌呤核苷酸,发挥杀死肿瘤细胞的作用.一旦硫嘌呤类药物在体内代谢通路中的关键酶存在单核苷酸多态性或发生功能突变,肿瘤细胞就会耐受硫嘌呤类药物而产生耐药复发.该文总结了ALL硫嘌呤类药物耐药相关代谢酶突变的研究进展,以期为克服其耐药提供新的思路和策略.
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次黄苷三磷酸焦磷酸酶遗传多态性对硫嘌呤类药物疗效和不良反应影响的研究进展
硫嘌呤类药物作为一类常用的免疫抑制剂,广泛应用于临床.然而其治疗窗窄,药动学个体差异大一直是困扰该类药物临床应用的难题.尽管硫嘌呤甲基转移酶(thiopurine methyltransferase,TPMT)基因多态性被认为是影响硫嘌呤类药物药动学的主要遗传因素,但研究结论并不统一.而近的一些研究将焦点集中到了次黄苷三磷酸焦磷酸酶(inosine triphosphate pyrophosphatase,ITPA)的遗传多态性上.因此,本文就ITPA遗传多态性对硫嘌呤类药物疗效和毒性影响的研究进展作一综述,以期为临床个体化应用硫嘌呤类药物提供理论指导.
关键词： 硫嘌呤类药物 基因多态性 次黄苷三磷酸焦磷酸酶 个体差异 -
硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)与硫嘌呤类药物的个体化用药
临床上硫嘌呤类药物用于急性白血病、器官移植和一些自身免疫疾病的治疗已近40年,由于此类药物可产生严重的甚至可危及生命的血液毒性,故其合理使用在临床上倍受关注.众多研究表明,硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)与这类药物的临床疗效和毒性密切相关,因此,TPMT的研究与监测对硫嘌呤类药物的合理使用有重要意义.
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硫嘌呤甲基转移酶遗传多态性检测在6-MP个体化治疗中的意义
目的:研究硫嘌呤甲基转移酶活性和基因型检测对6-巯基嘌呤(6-MP)的个体化治疗的意义.方法:94例口服6-MP维持治疗的白血病患者,19例口服6-Mp后出现血液系统危象的为观察组,同时服用6-MP没有出现血液系统损害的75患者为对照组,采用高效液相色谱法测定硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)活性,等位基因特异性PCR和限制性片段长度多态性(RFLP)的方法检测TPMT* 2、TPMT* 3A、TPMT* 3B和TPMT* 3C的等位基因频率.通过临床白细胞记数和骨髓象检查及临床表现判定巯嘌呤的疗效和不良反应.结果:观察组TPMT活性是(6.1±2.1)U·mL-1 pRBCs显著低于对照组(15.3±2.3)U·mL-1 pRBCs,而观察组的基因突变率10.7%高于对照组1.2%.结论:TPMT活性低下和/或TPMT基因突变型个体,在服用标准剂量的巯嘌呤后,发生不良反应的危险较高,应及时发现此类患者并积极调整剂量实现安全有效的治疗.
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合用5-氨基水杨酸对炎症性肠病患者硫嘌呤类药物个体化应用的影响及其机制研究进展
目的：为临床合用5-氨基水杨酸（5-ASA）与硫嘌呤类药物治疗炎症性肠病（IBD）提供参考。方法：通过检索PubMed、Web of Science、万方数据库、维普数据库和中国知网等相关专业数据库十多年来有关合用5-ASA对IBD患者应用硫嘌呤类药物的疗效和不良反应影响的研究文献，整理、归纳和综述二者合用对后者个体化应用的影响及其机制。结果与结论：5-ASA和硫嘌呤类药物是治疗IBD的常用药物，二者合用会升高后者活性代谢产物浓度，从而增强疗效，同时增大不良反应发生风险。其作用机制研究主要关注5-ASA对硫嘌呤类药物相关代谢酶和转运体活性的影响以及遗传因素与上述影响的相关性，但尚无统一结论。合用5-ASA对IBD患者硫嘌呤类药物个体化应用的影响及其机制仍有待于多中心、大样本的前瞻性研究加以证实。
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TPMT遗传多态性对硫嘌呤类药物疗效和毒性影响的研究进展
目的:总结硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)遗传多态性对硫嘌呤类药物疗效和毒性影响的研究进展,为该药的个体化应用提供参考.方法:通过检索PubMed和相关专业学术期刊全文数据库近10年来有关TPMT遗传多态性对硫嘌呤类药物疗效和毒性影响的研究文献,对TPMT遗传药理学研究进展作一整理归纳.结果和结论:TPMT是被研究得早也是多的一个硫嘌呤类药物代谢酶.TPMT遗传多态性和酶活性的个体差异可以部分解释患者服用硫嘌呤类药物后疗效和不良反应的不同.但目前其与硫嘌呤类药物所致的不良反应之间的关系尚没有统一的结论.对于TPMT遗传多态性对硫嘌呤类药物个体化应用的影响有待于多中心大样本的前瞻性研究以证实.
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TPMT遗传多态性在硫嘌呤类药物个体化治疗中的意义
巯基嘌呤甲基转移酶(thiopurine s-methyltransferase,TPMT)是硫嘌呤类药物在体内代谢的关键酶,其活性的高低可直接影响该类药物的临床疗效和毒性程度.鉴于此,该文主要从“用药前是否需要检测TPMT活性、是检测基因型还是检测表型以及TPMT基因型检测方法的选择”三个比较受关注的方面作一综述,旨在提高对TPMT遗传多态性在硫嘌呤类药物个体化治疗中的意义的认识.
