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雷公藤多苷对溃疡性结肠炎大鼠TLR4/MyD88非依赖信号通路的作用研究
为了研究雷公藤多苷(TWP)对三硝基苯磺酸(TNBS)/乙醇溃疡性结肠炎(UC)大鼠TLR4/MyD88非依赖信号通路的调控作用,采用了TNBS/乙醇联合灌肠的方法建立TNBS/乙醇UC大鼠模型.模型建立成功后,将90只雄性Wistar大鼠随机分为正常对照组,模型对照组,TWP低、中、高剂量组(3,6,12 mg·kg-1),硫唑嘌呤(AZA)组(6 g·kg-1),每组15只.各组分别给予相应药物连续灌胃14d.每隔3d评估UC大鼠疾病活动指数(DAI).14 d后解剖所有大鼠,留取相应结肠组织观察各组大鼠结肠组织大体及镜下病理表现,并对其进行评分.采用Western blot法和RT-PCR法检测UC大鼠结肠组织中TLR4/MyD88非依赖信号通路相关分子(TLR4,TRAM,TRIF,NF-κB,IFN-γ)在mRNA及蛋白水平的表达情况.结果提示,DAI评分、大体及镜下表现和评分均提示TNBS/乙醇UC大鼠模型造模成功,TWP对UC大鼠临床症状的改善及黏膜愈合具有一定作用,该作用与AZA相比相当或强于AZA.RT-PCR及Western blot实验均提示,与正常对照组相比,模型对照组中TLR4/MyD88非依赖信号通路相关的分子无论在mRNA还是蛋白水平表达均显著升高(P＜0.01).与模型对照组相比,TWP呈剂量依赖性地抑制该信号通路上各节点分子mRNA及蛋白水平的表达,其中TWP高剂量组中各节点分子mRNA及蛋白表达水平显著低于模型对照组(P＜0.05).与AZA组相比,TWP高剂量组对该信号通路上游因子(TLR4,TRAM,TRIF,NF-κB) mRNA及蛋白表达水平的抑制作用略好于AZA组,而对该信号通路的末端炎症因子IFN-γmRNA及蛋白水平的抑制作用却略逊于AZA组,但上述2种差异均无统计学意义.因此,在TNBS/乙醇UC大鼠模型中,MyD88非依赖信号通路参与了炎症活动的调控,TWP可以通过抑制TLR4/MyD88非依赖信号通路抑制IFN-γ的释放,发挥抗炎作用,其作用强度与剂量呈正相关.
