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靶向HER-2 mRNA模拟二级结构中局部保守序列的反义药物优化设计及QSAR分析
目的:验证mRNA二级结构保守性在反义药物设计中的作用,获得靶向HER-2 mRNA的优于已报道阳性药物的序列.方法:RNAstructure用于模拟HER-2 mRNA二级结构,设计21个反义硫代寡脱氧核苷酸(S-ODN).用SK-BR-3乳腺癌细胞评价S-ODN体外活性,SPSS进行定量构效关系(QSAR)分析,RT-PCR检测S-ODN对HER-2表达的影响.结果:11个靶向模拟二级结构完全保守局域(LM)的S-ODN中,有9个获得低于或相似于HA4的IC50值.且其IC50值显著低于靶向部分保守与非保守LM的AS-ODN(P＜0.05).靶二级结构单元膨胀环的碱基数,靶结构自由能在Q SAR方程中有统计意义.多元回归R=0.967,P=0.005).结论:针对模拟靶mRNA二级结构中高度保守LM部位进行反义药物设计可提高阳性率,并获得优于阳性对照的S-ODN.
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基于系统发育与模拟mRNA结构设计的靶向蛋白激酶C-α的反义药物
目的:系统发育比较分析与二级结构模拟结合用于反义药物优化设计.方法:靶向自由能低的完全保守区域设计反义脱氧寡核苷酸(ODN).体外评价ODN对人A549细胞和鼠B16-BL6细胞的增殖抑制效应.细胞原位杂交与RT-PCR方法检测靶mRNA表达.用裸鼠荷A549肿瘤和小鼠荷B16肿瘤模型评价ODN的体内活性.结果:3个ODN体外对A549细胞的IC50值显著低于阳性对照ISIS3521.效果佳的ODN APl261可剂量依赖地抑制PKC-α mRNA的表达.APl261在0.005-0.5 mg@kg-1@d-1的剂量范围内可抑制A549和B16肿瘤的体内生长.相同剂量下APl261对A549肿瘤体内生长的抑制率显著高于ISIS3521,而ISIS3521对鼠B16肿瘤的体内外生长无影响.结论:APl261可能成为有效的抗癌药物或佐剂,系统发育比较分析与二级结构模拟相结合有助于反义药物设计.
