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QSAR方法预测中草药重要成分毒性的初步评价
本研究初步评价Toxtree、T.E.S.T.、TOPKAT和Derek等QSAR平台,对中草药重要成分实验数据子库的预测可靠性.对数值型数据评价计算外部验证的相关系数Q2,对分类型数据计算Cooper统计量.实验数据子库中,共83种成分有大鼠经口LD50实验数据,计算T.E.S.T.的Q2 =0.76,TOPKAT的Q2=0.39.共28种成分有致癌性实验数据,其中致癌性阳性16种,致癌性阴性10种,致癌性不确定2种,实验阳性物比例=16/28 =57.1％.Toxtree预测准确性为57.1％,TOPKAT预测准确性为53.6％,Derek预测准确性为50.0％;共46种成分有Ames试验数据,试验阳性14种,阴性32种,实验阳性物比例14/46=30.4％,Toxtree预测准准确性为67.4％,T.E.S.T.预测准确性为76％,TOPKAT预测准确性为71.1％,Derek预测准确性为73.9％.由于不同的原因,对发育毒性、骨髓微核试验、及其他终点难以进行评价.本文提出(Q) SAR预测模型应按OECD验证5项原则进行全面的和标准化的评价.强调要定义明确毒性终点和模型应用域.毒性是复杂的生物现象,不要满足于过于简单的数值.而且,生物毒性数据均具有不确定性.
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应用TOPKAT和Derek平台预测中草药重要成分的毒性
应用TOPKAT和Derek平台预测已建立的984种中草药重要成分的毒性,用TOPKAT平台预测中草药重要成分的大鼠经口LD50大鼠经口慢性LOAEL、致癌性(啮齿类)、致突变性(Ames试验)和大鼠经口发育毒性;Derek预测中草药重要成分的致癌性、致突变性和染色体损伤.TOPKAT预测的毒性数据报告为连续数据和分类数据,分类数据用0.0～1.0的数值表示.LD50和慢性LOAEL根据GHS进行分类.TOPKAT预测结果:有866种(88％)中草药重要成分的大鼠经口LD50属GHS急性经口毒性3类、4类和5类;分别有214(21.7％)和253种(25.7％)中草药重要成分的慢性LOAEL属GHS慢性毒性1类和2类;有361种(36.7％)预测具有致癌性阳性,有206种(21％)预测具有Ames试验阳性,549种(55.8％)预测具有发育毒性.Derek使用9种术语由低到高定性描述预测结果的不确定性.Derek预测结果:有57.8％的中草药成分无结果,有131种(13.3％)中草药重要成分有致癌性结构预警,有82种(0.08％)有Ames试验结构预警,有245种(24.9％)有染色体损伤结构预警,对上述预测阳性结果描述不确定性的术语90％以上为肯定、很可能和合理的.TOPKAT和Derek是较好的商业QSAR平台,但对毒性终点的定义不完全相同,应用域也不一致,有待于进一步评价和优化.
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国外化合物结构-毒性数据库"TOPKAT"简介
在药品研发过程中,杂质的控制是保证药品安全性的一个重要方面.如何安全合理地确定杂质的限度,并将杂质控制在该限度内,是药品研发者面临的任务之一,也是药品评价者所关注的重点问题之一.由于杂质的毒性与其化学结构密切相关,所以,我国及ICH在杂质研究的指导原则中均引入了杂质的鉴定限度这一概念,要求对超过该限度的杂质均应进行定性研究,尽量确定其结构,然后再根据结构与毒性的关系,判断该杂质的毒性,从而为杂质限度的确定提供参考依据.
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TOPKAT和TEST软件在化学物毒性预测中的应用
[目的]归纳TOPKAT、TEST两款毒性预测软件对有毒化学物健康和生态毒性的可预测性和适用范围,探讨高效、简便、快速的毒物检测实用方法.[方法]采用简化分子线性输入规范(SMILES),结合两款毒性预测软件对化学物的毒理学进行预测,并将预测结果与欧洲化学品管理署公布的毒理学数据进行对比,总结两款软件的优缺点.[结果]TOPKAT和TEST软件能预测大多数的常见化学物毒性,TEST软件的化学物预测覆盖率高于TOPKAT软件,能预测多取代苯环类、杂环类和大分子化学物,而TOPKAT无法预测吡啶类、部分苯酚类和苯胺类化学物的毒性.两款毒性预测软件在预测化学物是否具有毒性方面的正确率均在85％左右.TOPKAT软件对于农药类化学物的毒性预测正确率高于TEST软件,TOPKAT预测值与文献值的线性决定系数R2为0.852(健康毒性)(P＜0.01)、0.826(生态毒性)(P＜0.01).而TEST软件对于苯系化学物的毒性预测结果略优于TOPKAT软件,TEST预测值与文献值的线性决定系数R2为0.932(P＜0.01)(健康毒性)、0.787(生态毒性)(P＜0.01).对于酯类和醇类化学物,TOPKAT和TEST软件都显示出良好的预测能力,预测值与文献值的线性决定系数R2为0,854～0.986(健康毒性)(P＜0.01)、0.821～0.981(生态毒性)(P＜0.01).[结论]TOPKAT、TEST软件能高效、正确地预测大部分化学物的健康和生态毒性,可为新化学物的健康和生态毒性评价提供依据,为药物的早期开发提供决策支持.
