YKL一40为近年来发现的人软骨糖蛋白，其完整功能及具体作用机制尚不十分明确。然而，YKL一40的表达模式与炎症、细胞外基质重塑、纤维化及实体癌的病理过程相关。已有研究报道，YKL一40在多种炎性疾病及多种恶性肿瘤患者的血清中升高，且在肿瘤组织中过表达，血清YKL一40升高为多种癌症患者的不良预后的生物学标志。现对YKL一40在妇科恶性肿瘤中的表达及临床意义进行综述。
1 Ⅵ()的结构、功能及作用机制人YKL一40基因定位于1号染色体的q32．1上，拥有10个外显子和7 948个碱基对。该基因表达产物有如下名称：YKL一40、人类软骨糖蛋白一39(HCgp39)、肝素结合糖蛋白(Gp38k)、几丁质酶一3一样一1(CHI3L1)。上述名称中以YKL一40出现早且较为常用．于1992年由Johansen等?在骨肉瘤细胞株MG一63中发现．因其一条肽链氨基端的起始3个氨基酸(即酪氨酸、赖氨酸和亮氨酸)符号分别为Y、K和L．且分子质量为4O ku而命名。研究认为，YKL一40可能在细胞增殖、分化、有丝分裂、抑制凋亡、刺激血管形成及细胞外组织重塑中起重要作用。YKL一40为成纤维细胞、软骨细胞的生长因子，并与胰岛素样生长因子一1起协同作用。
YKL一40可启动成纤维细胞中丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)信号级联，使细胞外信号调节激酶(ERK)一1／2、MAP激酶和蛋白激酶B(Akt)磷酸化，从而促进有丝分裂，抑制凋亡。在血管形成方面，YKL一40能够促进血管内皮细胞及血管平滑肌细胞黏附、迁移及重组以形成新生血管。
Shao等报道，乳腺癌中YKL一40表达与血管密度相关，并且小鼠在种植了乳腺癌细胞株MDAMB一231及结肠癌细胞株HCT一116后，YKL一40异位表达组较对照组肿瘤体积大，拥有广泛的血管生成表现。使用小干扰RNA基因阻断YKL一40的生成能够抑制肿瘤的血管生成。提示YKL一40有可能成为抗肿瘤血管形成治疗的靶标。人关节软骨细胞、大鼠的软骨细胞及成骨细胞中，YKL一40 mRNA的表达和蛋白质的合成需肿瘤坏死因子O／．(TNF一仪)和白细胞介素1(IL一1)诱导，并依赖于核因子KB(NFKB)的活性。当YKL一40与TNF、IL一1共同刺激人关节软骨细胞和皮肤成纤维细胞，那么可观察到p38和应激活化蛋白激酶(SAPK)／cJun氨基末端激酶(JNK)磷酸化减少，基质金属蛋白酶和趋化因子IL一8的表达减少，由此发挥细胞外组织重塑的作用。
2 YKI 在人体组织及血清中的表达
2．1 YKL 在人体组织中的表达 YKL一40在人类胚胎发育过程中同细胞增殖、分化及组织形态变化相关。在一项对15个人类胚胎(5．5～8周)和68个胎儿(9～14周)的YKL-40mRNA及蛋白表达的研究中发现：YKL_4OmRNA及蛋白表达于胚胎外、中和内胚层，在软骨、骨、关节和肌肉的发育过程中，YKL．40蛋白皆有表达。在细胞水平上，当组织在快速增殖、分化显着且发生形态变化时．YKL_40蛋白表达高。
运用免疫组化技术发现．YKL一40在人体多种组织中都有不同程度的表达，但是表达强度不仅在不同种类的细胞中不同．在同一种类细胞中表达亦有所不同，代谢功能活跃的细胞YKL一40呈高表达，而在无活性的细胞中呈低表达或不表达。
2．2 YXI_40在人体血清中的表达对健康受试对象进行血清YKL一40浓度的日、周及长时间变化监测发现。YKL一40在t3间无规律性变化，体育锻炼20min对其浓度亦无影响。这说明健康人群血清YKL一40的变异相对较小。在健康的年轻人群中，血清YKL一40呈低表达且男女无差异。80岁以上老人的血清YKL一40浓度较年轻人明显升高。且老年男性高于老年女性。
一项受试对象来自于丹麦普通人群的大样本(8 899例)的前瞻性队列研究表明：对普通人群进行了11年的随访发现，血清YKL一40水平上升则患胃肠道恶性肿瘤的风险增加，16年的随访发现，血清YKL一40水平升高增加心血管疾病、癌症及其他疾病的早期死亡风险；18年的随访发现，血清YK 4O水平升高与缺血性中风和缺血性脑血管疾病的风险呈正相。当YKL一40与C一反应蛋白联合预测癌症时，YKL一40水平升高同胃肠道恶性肿瘤相关且独立于C一反应蛋白的表达?]。
3 YKI在妇科恶性肿瘤中的表达及意义已报道YKL一40在多种炎性疾病及恶性肿瘤患者的血清中升高，且在肿瘤组织中过表达．血清YKL一40升高为多种癌症患者的不良预后的生物学标记。对其在妇科炎性疾病及妇科恶性肿瘤中的研究表明：YKL一40在子宫内膜异位症(EMs)及子宫腺肌病的异位组织中高表达，其表达同腹膜EMs的严重程度相关[12-13]。在妇科恶性肿瘤如卵巢癌、子宫内膜癌及宫颈癌患者的血清中，YKL一40水平增高。且与生存期缩短相关，治疗前的血清YKL一40水平升高预示着预后不良。
3．1 YKI在卵巢癌中的表达及意义 通过免疫组化技术研究发现，正常卵巢组织中YKL一40的表达为阴性或低水平表达。YKL一40在卵巢癌肿瘤细胞、肿瘤相关性巨噬细胞、中性粒细胞及肥大细胞中呈高表达。且在卵巢癌肿瘤细胞中的表达高于交界性肿瘤细胞。Dupont等采用酶联免疫法对46例健康对照人群、6l例高危人群、33例良性妇科疾病及50例卵巢癌术前患者(术后诊断31例为早期卵巢癌)进行血清YKL一40水平测定，并同时检测CA125及CA153的血清值。结果显示：YKL一40的中位值在健康对照组为28 g／L，既往无恶性肿瘤史的高危人群为36L，既往有乳腺癌史的高危患者为44．5g／L，有良性妇科疾病史的人群为38g／L，卵巢癌患者术前的血清YKL一40的中位值为94 g／L，与健康对照组及高危人群相比显着升高(P<0．0001)。
31例早期卵巢癌患者中有2O例(65％)患者血清YKL一40水平升高，l1例(35％)CA125升高，4例(13％)CA153升高(P=0．039)。早期卵巢癌血清YKL一40值超过80g，L则预后较差(复发率71％，P=0．034)。这提示血清YKL一40可能是早期诊断卵巢癌的新的标记物，并可能预测疾病的复发及生长。
Ⅲ期卵巢癌患者中。血清YKL一40水平、初次手术的彻底性是生存期的独立预测因素，而年龄、肿瘤的组织学类别及CA125水平无独立预测价值。
Dehn等睢 对73例复发性卵巢癌患者在进行二线化疗之前行血清YKL一40测定，发现复发患者在复发时的血清YKL一40呈高值者其生存期较正常值者明显缩短。多因素Cox分析发现。血清YKL．4O为独立的预测因子。Hogdall等研究显示，不仅卵巢癌患者中血清YKL一40与国际妇产科联盟(FIGO)分期及组织学亚类型相关，且癌组织中的YKL一40与其亦相关，单因素及多因素变量分析结果皆表明，血清YKL一40与生存期缩短相关，但是癌组织中YKL一40的阳性表达与生存期缩短无关。Yang等的研究则认为，癌组织中YKL一40高表达患者较正常表达患者的总生存时间显着缩短。Yip等[193对499例卵巢癌患者的259个血清分子标记物进行检测，发现有说服力的分子标记物依次为人附睾蛋白4(HE4)CA125、IL一2受体oL、oil一抗胰蛋白酶、C一反应蛋白、YKL一40、细胞纤维连接蛋白、CA724及prostasin；当应用YKL一40与上述共9种分子标记物联合诊断卵巢癌时，其曲线下面积(AUC)值达到了0．950，高于OVA1组合(AUC为0．912)。此外，当诊断敏感度为90％时．特异度达到了88．9％。
3．2 Ⅵ在子宫内膜癌中的表达及意义Peng等 采用免疫组化法对42例正常子宫内膜、40例子宫内膜增生及68例子宫内膜腺癌的标本进行YKL一40蛋白的检测发现。与增生的子宫内膜及正常子宫内膜相比。子宫内膜腺癌中的YKL一40免疫活性明显升高。另外，YKL一40蛋白的高免疫活性与进展的期别、高的组织分级、淋巴结转移及淋巴脉管的侵犯相关。而且，由无进展生存及总的生存率得出：
与YKL一40的免疫活性阴性相比，YKL一40的免疫活性阳性为预后不良的有意义的预测因子。Diefenbach等研究认为．子宫内膜癌患者YKL一40的表达与患者年龄、肿瘤级别、组织学、分期无相关性；单因素分析中。YKL一40升高与临床结局差相关，但在多因素分析中无相关性。5年随访发现：术前YKL一40<80g／L的患者无进展生存率为80％，术前YKL一40>8O g／L的患者无进展生存率为43％，提示术前的血清YKL一40可能是预测子宫内膜癌患者预后的分子标记之一。
3．3 Ⅵ(L一40在宫颈癌中的表达及意义Mit．suhashi等 研究发现．宫颈鳞癌与腺癌患者治疗前的血清YKL一40水平较健康对照及良性妇科疾病对照明显升高．鳞癌与腺癌患者之间的血清YKL一40表达无差异。受试者工作特征(ROC)曲线表明，宫颈腺癌患者中AUC为0．882时其诊断特异度及敏感度明显优于鳞状细胞癌抗原(SCC)，CA125和CA199；鳞癌患者AUC为0．898时其诊断效果与SCC相似，优于CA125和CA199。对28例宫颈腺癌患者的标本进行免疫组化检测发现，所有标本的腺癌细胞本身均无YKL一40的免疫活性表达，仅2例患者的肿瘤相关巨噬细胞显示了YKL一40的免疫活性。多因素Cox回归分析表明，治疗前的血清YKL一40水平升高预示着预后不良。
4 结语综上所述，YKL一40在EMs及子宫腺肌病的异位组织中高表达，其表达同腹膜EMs的严重程度相关。在卵巢癌、子宫内膜癌及宫颈癌患者的血清中，YKL一40水平升高，且与生存期缩短相关，治疗前的血清YKL一40水平升高预示着预后不良。诸多资料皆表明YKL一40与妇科良性疾患及妇科恶性肿瘤密切相关。目前已有的大样本、长时间随访的前瞻性队列研究表明，YKL一40水平升高与胃肠道恶性肿瘤、心血管疾病和缺血性脑血管疾病风险增加相关。血清YKL一40水平升高为多种恶性肿瘤的不良预后因子。在未来的研究中阐明YKL一40的功能非常重要，因为YKL一40有可能在肿瘤的侵犯中起重要作用。
可能成为抗肿瘤治疗的新靶标。
