中华血液学杂志
Chinese Journal of Hematology 중화혈액학잡지
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中华医学会
- 影响因子： 1.17
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 0253-2727
- 国内刊号： 12-1090/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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129例学龄前重型及中间型血友病患儿临床分析
血友病是凝血因子Ⅷ/Ⅸ缺乏或合成障碍的性联隐性遗传性出血性疾病.我国血友病患病率为2.73/10万人口[1].血友病患者80%的出血集中在关节[2],并发症常见,严重者可致残.颅内出血(ICH)是血友病患者严重的出血之一,可危及生命[3-4].学龄前期作为血友病预防治疗的关键时期,治疗方案的选择直接影响到患儿的出血模式及预后.迄今国内儿奄血友病诊疗现状的较大样本报道[5-6]中尚无学龄前患儿资料.我们对就诊于我院的学龄前重型和中间型血友病患儿诊治现状及出血模式进行回顾性分析,以提高对学龄前儿童血友病的认识和诊治水平.
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特发性嗜酸粒细胞增多综合征并发多发性动静脉血栓一例
患者,男,57岁.因"双下肢肿痛伴发热10余天"于2011年5月入院.既往体健.查体:体温37.8℃,脉率92次/min,呼吸23次/min,血压140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);神清,散在少量皮下出血点,未见皮疹及黄染;胸骨无压痛,心、肺未见异常;腹软,全腹无压痛,肝、脾肋缘下未及,双下肢小腿皮肤发红、皮温高、轻度触痛、水肿++,右腿更为明显.血常规:WBC 23.9×109/L,HGB 141 g/L,PLT 11×109/L,嗜酸粒细胞计数15.9×109/L(占0.66);肝肾功能正常;肿瘤标志物阴性;抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗干燥综合征抗体、抗硬皮病抗体、抗组蛋白抗体、抗磷脂抗体及抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)均阴性;大便常规寄生虫及虫卵阴性;骨髓象:增生明显活跃,粒、红、巨三系均增生,未见原始粒细胞,嗜酸粒细胞占0,180(中幼占0.025、晚幼占0.030、杆状核占0.025、分叶核占0.100);骨髓活检示嗜酸粒细胞散在易见,未见原始细胞增多;bcr-abl融合基因阴性.FIPILI-PDGFRA融合基因阴性;双下肢血管彩色多普勒超声示双下肢动脉硬化伴多发斑块,右侧胭静脉栓寒;腹部B超示脂肪肝,门静脉血栓.
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自身免疫性淋巴细胞增殖综合征的研究进展
自身免疫性淋巴细胞增殖综合征(Autoimmune lymphoproliferative syndrome,ALPS)是一种凋亡相关基因Fas介导的凋亡受损导致淋巴细胞增殖的遗传性疾病.之前认为是一种少见病,自1999年美国国立卫生院(NIH)推荐了该病的诊断和分型标准后,全世界有近500例病例被报道.2001年中国医学科学院血液学研究所、血液病医院林冬等[1]首次在国内对该病进行了详细介绍.由于该病为研究机体凋亡调控、免疫自稳方面的天然模型,越来越受到人们的重视.
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重组人粒-巨噬细胞集落刺激因子临床新应用进展
重组人粒.巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)是一种重要的多功能造血生长因子,可刺激多系造血细胞的增殖和分化,促进中性粒细胞、单核.巨噬细胞及血小板等的增殖和分化.因而被广泛应用于治疗患者放、化疗后的骨髓抑制,以及骨髓移植、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征等患者相关的白细胞减少症.随着对rhGM-CSF功能研究的不断深入,其临床应用已不仅仅局限于上述领域,在肿瘤免疫治疗、抗感染及促进伤口愈合等方面的应用正日益受到人们的关注,尤其是在抗肿瘤免疫治疗方面近年来取得了不少临床研究进展.
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重组活性Ⅶ因子治疗18例危重出血患者临床疗效分析
目的 寻找一种快速有效的止血方法,降低危重出血患者的死亡率.方法 对18例由于各种原因引起的危重出血患者应用重组活性Ⅶ因子(rFⅦa)进行治疗并回顾性分析其临床疗效.结果 18例危重出血患者中,13例治愈,3例显效,2例无效,临床总有效率达88.89%.其中6例DIC患者,应用rFⅦa 12 h内PT、APTT、纤维蛋白原恢复正常;13例可评价出血量患者,应用rFⅦa后出血迅速停止,快起效时间为10 min.结论 rFⅦa可以迅速控制出血,对凝血异常、血小板减少、病理产科等多种原因引起的危重出血均有效,在常规处理无效时,应用rFⅦa可以减少患者死亡率.
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AMD3100及联合G-CSF对小鼠淋巴细胞免疫功能的影响
目的 探讨基质细胞衍生因子受体CXCR4阻断剂AMD3100(plerixafor)单独或与G-CSF联合应用对小鼠脾脏淋巴细胞增殖能力及其对肿瘤细胞杀伤作用的影响.方法 以C57BL/6(H-2b)小鼠为供鼠,应用CCK-8分别检测AMD3100、G-CSF、AMD3100联合G-CSF及生理盐水动员后各组供鼠脾脏淋巴细胞经丝裂原诱导的增殖活性,及其与受鼠BALB/C(H-2b)小鼠脾脏淋巴细胞之间的混合淋巴细胞反应;应用LDH释放法检测上述各组供鼠脾脏淋巴细胞对淋巴瘤细胞株Yac-1细胞的杀伤功能.结果 与生理盐水对照组(1.86±0.07及1.58±0.15)相比,AMD3100动员组(1.23±0.04及1.18±0.05)、G-CSF动员组(1.19±0.05及1.17±0.04)及AMD3100联合G-CSF动员组(1.11±0.04及1.03±0.04)小鼠脾脏淋巴细胞的增殖能力、对异种抗原的反应能力均降低(P值均<0.05),AMD3100联合G-CSF动员组较其他各组降低更为明显,差异有统计学意义(P值均<0.05).在效靶比为40:1时,AMD3100动员组[(5.69±0.25)%]、G.CSF动员组[(5.63±0.29)%]及AMD3100联合G.CSF动员组[(5.76±0.24)%]小鼠脾脏淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤作用均较生理盐水对照组[(5.98±0.31)%]降低,但差异均无统计学意义(P值均>0.05).结论 AMD3100单独或与G-CSF联合应用后,小鼠脾脏淋巴细胞的增殖功能及对异种抗原的反应能力降低,而其对肿瘤细胞的杀伤功能未受明显影响,其作用机制有待深入研究.
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41例血友病患者髂腰肌出血的临床特征及康复治疗
目的 分析血友病患者髂腰肌出血的临床特征和康复治疗临床效果.方法 对2006年1月-2010年12月收治的血友病髂腰肌出血患者的症状、体征、并发症及康复治疗进行回颐性分析.结果 41例血友病髂腰肌出血患者均为男性.左侧髂腰肌出血20例、右侧18例,治疗期间先后双侧出血3例.中位年龄18(6-61)岁.初次髂腰肌出血中位年龄17(6-20)岁.34例(82.90%)患者合并股神经损伤,其中19例合并同侧膝关节出血.20例(48.8%)伴有股四头肌萎缩,2例有骨盆假性肿瘤形成,2例伴有永久性姿势异常.超声影像学表现主要为腰大肌区或腹股沟Ⅸ低回声或低回声为主的混合回声区.34例患者在凝血冈子替代保护治疗下完成8～12周康复治疗,其中33例患者血肿完全消失,患侧髋关节活动度恢复至出血前范围,合并股神经损伤的32例患者中27例(84.4%)股四头肌肌力恢复达到≥4级,20例(62.5%)患者遗留股神经分布区域感觉减低.结论 本组血友病髂腰肌出血患者主要为青少年,股神经损伤和继发性膝关节出血的发生率较高,凝血因子保护下的康复治疗对于血肿的吸收及神经功能的恢复具有良好的疗效.
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逆转录病毒介导的HO-1基因在尼洛替尼诱导K562/A02耐药细胞凋亡中的作用
目的 研究逆转录病毒介导的血红素加氧酶-1(HO-1)基因在尼洛替尼(Nilotinib,AMN107)诱导慢性髓性白血病(CML)耐药细胞凋亡中的作用.方法 制备高病毒滴度的逆转录病毒载体pQCXIP-EGFP-HO-1,建立稳定转染HO-1基因的K562/A02细胞.采用RT-PCR鉴定K562/A02细胞中HO-1基因的表达.RT-PCR和Western blot法检测AMNl07作用24 h后K562/A02细胞中HO-1 mRNA和蛋白的表达,采用MTT法观察细胞增殖变化,通过实时荧光定量PCR(RQ-PCR)法检测bcr-abl融合基凶的表达.通过流式细胞术检测细胞凋亡和细胞周期分布.结果 成功构建重组逆转录病毒载体,并建立稳定转染HO-1基因的K562/A02细胞系;证实转基冈组细胞HO-1 mRNA显著表达.AMN107作用3组细胞后,转基因组细胞HO-1 mRNA和蛋白的表达明显高于转空载体组和未转染组,差异有统计学意义(P<0.05);MTT法检测显示AMN107处理后细胞增殖受抑.而转基因组细胞存活率明显高于转空载体组和未转染组,差异有统计学意义(P<0.05);RQ-PCR法检测结果显示,10 ILLmol/L AMNl07抑制bcr-abl基因的表达,但转基因组的bcr-abl基因表达水平(Ct值18.15±0.18)高于转空载体组(20.32±0.20)和未转染组(20.51±0.21),差异有统计学意义(P<0.05);流式细胞术检测结果显示10 μmol/L AMNl07作用24 h后,转基因组、转空载体组、未转染组细胞凋亡率分别为(17.26±0.23)%、(39.47±0.17)%、(41.84±0.09)%.未加药转基因组、未加药未转染组细胞凋亡率分别为(3.74±0.03)%、(5.91±0.08)%;细胞周期分析结果显示经AMNl07处理后,Go/G1期和S期细胞明显减少,细胞阻滞在G2/M期,而转基因细胞组细胞周期改变不如转空载体组、未转染组明显.结论 AMN107可抑制CML耐药细胞增殖且诱导细胞凋亡,HO-1基因在CML耐药细胞凋亡过程中起保护作用,与促进CML耐药细胞的生长有关.
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结内边缘区B细胞淋巴瘤临床病理学分析
目的 探讨原发结内边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)临床病理学特点.方法 对22例NMZL患者淋巴结活检组织采用HE、免疫组织化学(En Vision二步法)染色,观察其形态及免疫表型特点,其中9例患者标本采用间期荧光原位杂交技术(FISH)检测t(11;18)(q21;q21)及t(14;18)(q32;q21),并对部分病例进行随访.结果 22例NMZL患者中位年龄62(16-77)岁,男女比例为1.2:1.22例患者中肿瘤累及部位以颈部淋巴结为常见(11例),其后依次为腋下(9例)、腹股沟(7例)、颌下(6例)、纵隔(4例)、锁骨上(2例)及腹膜后淋巴结(1例).Ann Arbor分期:13例(59%)为I/Ⅱ期,9例(4l%)为Ⅲ/Ⅳ期.免疫表型检测显示所有患者标本肿瘤细胞均一致强表达CD20,不表达CD3e、CD10、CyelinD1、CD21、CD23、Bc1-6.CD5及Bc1-2阳性率分别为39%(18例中有7例)、30%(10例中有3例).FISH检测结果显示2例患者存在t(11;18),1例患者同时存在t(11;18)及t(14;18).13例患者获完整随访资料,随访时间为6-44个月,其中3例死亡,3年累积生存率为67%.结论 NMZL好发于中老年人,临床主要表现为多发淋巴结肿大,很少累及结外器官,临床分期较早,诊断时需结合临床相关检查及病理学改变综合分析,尤其是存在t(11;18)及t(14;18)的病例.
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上调PTEN基因表达对白血病耐药细胞系K562/ADM细胞化疗增敏作用的实验研究
目的 探讨上凋PTEN表达对白血病耐药细胞化疗增敏的作用及其机制.方法 将PTEN真核表达质粒导入耐阿霉素(ADM)的K562细胞(K562/ADM细胞)中,采用Western blot和RTPCR方法检测PTEN基因在转染前后细胞的表达,MTT法检测ADM对转染前后K562/ADM细胞存活率的影响,应用流式细胞术检测细胞凋亡百分率,采用重组人半胱天冬酶-3(caspase-3)活性定量试剂盒分析caspase-3的活性,Western blot检测自噬微管相关蛋白轻链3(LC3)-I/Ⅱ、自噬相关蛋白Beelinl、磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)和磷酸化40S核糖体蛋白6s激酶(p-p70S6K)的表达,单丹磺酰戊二胺(MDC)染色和透视电镜观察自噬泡的情况.结果 ①与未经处理和转染空载体的K562/ADM细胞相比,转染PTEN基因的K562/ADM细胞组PTEN mRNA和蛋白表达水平均增高;②转染PTEN基因使K562/ADM细胞对ADM的敏感性增强,与转染空载体细胞比较,其细胞存活率从(94.07±2.60)%降低到(53.83±4.20)%,细胞凋亡率从(11.89±1.70)%增加到(43.69±2.30)%;经caspase-3抑制剂(Z-DEVE-FMK)预处理后,未能完全阻止ADM对细胞的毒性作用;③ADM处理细胞12和24 h后,转染PTEN基因的K562/ADM细胞casepase-3活性(2.27±0.13和3.15±0.08)均明显高于转染空载体组(1.19±0.14和1.48±0.06)(P值均<0.05);④与转染空载体组比较,转染PTEN基因的K562/ADM细胞LC3-Ⅱ和Beclinl的蛋白表达水平分别增加83%和18%,p-Akt和p-p70S6K的蛋白表达水平分别降低96%和87%;⑤增加PTEN的表达,细胞内自噬泡较转染空载体组明显增多.结论 上调PTEN基因表达能明显增加K562/ADM细胞对ADM的敏感性,该作用可能与上调PTEN基因表达、抑制P13K/AkL/mTOR通路活性从而促进细胞凋亡和自噬的发生有关.
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供受者HLA高分辨基因分型不合对非血缘造血干细胞移植患者预后的影响
目的 研究供受者HLA高分辨基因分型错配对非亲缘造血干细胞移植(HSCT)患者预后的影响.方法 对来源于中华骨髓库随访登记的835对供受者资料进行回顾性分析,其中急性髓系白血病(AML)288例,急性淋巴细胞白血病(ALL)227例,慢性髓性白血病(CML)187例,骨髓增生异常综合征(MDS)52例,非霍奇金淋巴瘤(NHL)25例,再生障碍性贫血(AA)42例,地中海贫血14例.HLA.A、B、C、DRBI、DQBl高分辨基因分型采用DNA序列测定、序列特异性寡核苷酸探针和高分辨序列特异性引物分型方法.在835对供受者中HLA不相合473对,其中HLA 1个等位基冈错配159对,1个抗原错配125对,1个等位基因加1个抗原错配95对,2个等位基因错配29对,2个抗原错配20对,多个等位基因加抗原错配45对.随访截止到2011年3月.结果 供受者HLA全相合总体生存(OS)率高于HLA不相合者(分别为79.83%和73.15%),差异无统计学意义(P>0.05),但HLA的1个等位基因加1个抗原错配是影响HSCT患者OS、无病生存和移植相关死亡率的重要危险因素.不同疾病类型患者的0s率从高到低为地中海贫血、AA、CML、MDS、AML、NHL和ALL.HLA位点错配的受者OS率分别为DRBI 94.4%、DQBl 83.3%、B 75.0%、A 74.4%和C 71.4%.1个等位基因错配的受者OS率从高到低为DRBI、C、A、B和DQBI.A、B、C位点错配的受者OS率和Ⅱ~Ⅳ度急性移植物抗宿主病(aGVHD)发生率与全相合受者比较差异均有统计学意义(P值均<0.05).优先考虑供受者HLA错配类型为B*15:01/B*15:05、DRBI*12:01/DRBI*12:02、C*04:01/C*03:04和DQBI*03:02/DQBI*03:03.供受者为B*39:01/B*39:05、C*15:02/C*14:02、C*08:01/C*03:04和C*07:02/C*15:02错配是影响移植患者OS率和aGVHD发生的危险因素.结论 HLA-A、B、C、DRBl和DQBl高分辨基因分型对筛选供受者HLA不允许错配类型,进而选择合适无关供者进行HSCT有重要意义,并可改善移植患者的存活率.
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IL-21诱导SUDHL-4细胞凋亡的作用及其机制
目的 探讨IL-21对弥漫大B淋巴瘤(DLBCL)细胞系SUDHL-4细胞凋亡的影响及其相关机制.方法 用不同浓度IL-21(终浓度1、10、100、1000 ng/m1)处理SUDHL-4细胞不同时间(24、48、72 h),用CCK-8试剂盒检测细胞增殖抑制率,绘制细胞增殖抑制曲线,计算Ic50值;用流式细胞术检测细胞凋亡;用Western blot法检测IL-21处理后SUDHL-4细胞caspase-9、caspase-3、cleaved caspase3、Bcl-2、Bcl-XL、Bid、Bax和c-myc蛋白表达.用RT-PCR法检测Bcl-2、Bcl-XL、Bid、Bax、c-myc和Survivin基因mRNA表达.结果 IL-21可明显抑制SUDHL-4细胞增殖,且呈时间.剂量依赖性,其48 h半数抑制浓度(1C50)为140.9 ng/ml.流式细胞术分析发现100.g/ml IL-21处理的SUDHL-4细胞48 h凋亡率(Annexin V-FITC+细胞率)明显增加[(19.7±2.3)%],同时caspase-9、caspase.3、Bcl-2和Bcl-XL蛋白表达减低,均呈时问依赖性.cleaved caspase-3从48 h开始出现明显的剪切带;Bax和c-myc蛋白表达明显增高,而Bid蛋白表达变化不明显.RT-PCR检测显示IL-21上凋c-myc和Bax基因mRNA的表达,下调Bcl-2和Bci-XL基因mRNA的表达,Bid和Survivin基因mRNA表达变化不明显.结论 IL-21可抑制SUDHL-4细胞增殖,诱导细胞凋亡,其作用可能是通过c-myc和Bcl-2基因调节的线粒体途径实现.
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范可尼贫血肿瘤相关通路的基因集富集分析
目的 探讨范可尼贫血(FA)患者高肿瘤易感性的潜在机制与原因.方法 采用基因集富集分析(Gene set enrichment analysis,GSEA)对NCBI GEO数据库中21例FA患者和11例健康志愿者的骨髓单个核细胞基因表达谱进行比较研究,分析其在肿瘤相关通路及肿瘤相关基因集中的富集特征与核心富集基因.然后利用对基因本体学(Gene ontology)生物过程和结构基因组相关基因集的富集分析,迸一步阐释了该病高肿瘤易感性的潜在原因.结果 FA患者在抗Bcl-2抑制剂相关基因集和成纤维细胞生长因子、胰岛素及胰岛素样生长因子(IGF)信号通路介导的肿瘤基因集中有显著富集特征.其中核心富集基因D4S234E、SST、FGF、IGFR、FGFR和IGFBP等的高表达与促进肿瘤形成及耐药相关.在生物学过程上,FA患者细胞外分子的生物合成和结构与对照组具有显著差异.在结构基因组相关分析中发现,包含上述IGF2在内的转录起始位点附近具有模体RRCAGGTGNCV及CCTNTMAGA的基因集具有富集特征,其中前者与肿瘤发生的关键转录因子TCF3匹配.结论 FA患者的高肿瘤易感性与其体内在关键转录因子介导下的肿瘤相关细胞因子、激素等内环境变化密切相关.
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siRNA干扰JARID1B基因表达对HL-60细胞增殖和凋亡的影响
目的 研究siRNA干扰JARIDIB基因表达对急性早幼粒白血病细胞系HL-60细胞增殖、凋亡的影响,并探讨其可能的机制.方法 以LipofectamineTM 2000(Lipo)为载体将JARIDlB特异性siRNA转染至HL-60细胞,RT-PCR检测HL-60细胞JARID1 B mRNA的变化,Western blot检测JARIDIB蛋白及组蛋白H3K4甲基化的变化;MTT法观察细胞增殖,流式细胞术检测细胞凋亡;用Western blot分析凋亡相关蛋白Bcl-2、proeaspase-9、procaspase-3、c-myc及P27的变化.结果 干扰JARIDI B基因表达可上调白血病细胞组蛋白H3K4甲基化水平;siRNA干扰JARIDIB基因可抑制HL-60细胞增殖,诱导细胞凋亡;0、30、60、120 nmo/L JARII)iB siRNA处理24 h后,凋亡细胞百分率分别为(11.0±3.6)%、(35.2±5.1)%、(52.7±3.8)%、(62.0士5.7)%,差异有统计学意义(F=70.27,P<0.01);转染后细胞Bcl-2、procaspase-9、procaspase-3、c-myc蛋白表达下降,而P27蛋白表达七升.结论 JARIDI B siRNA可上调组蛋白H3K4甲基化,可有效抑制肿瘤细胞增殖并诱导肿瘤细胞凋亡,其可能通过上调P27蛋白、下调Bcl-2、procaspase-9、procaspase-3、c-myc蛋白表达发挥诱导凋亡作用,有望成为白血病基因治疗的新靶点.
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血小板生成素在异基因造血干细胞移植后促进血小板植入的临床研究
目的 观察血小板生成素(TPO)在恶性血液病患者异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后促进血小板恢复治疗中的临床反应和安全性.方法 采用多中心、开放、随机、对照的临床研究,共120例allo-HSCT后的患者根据入组标准进入研究,按患者人组时间的先后顺序随机分为4组,对照组(A组):不用TP0;试验组:用TPO,剂量为300 U·kg-1·d-1,根据不同的用药时机[分别为移植后1天(+1)、+4、+7 d开始],分为B、C、D 3组.终可评估的患者共89例,其中A组22例,B组23例,C组20例,D组24例.观察有效性评价指标(血小板恢复时间、血小板输注次数)和安全性评价指标[不良事件、血常规、肝肾功能、凝血功能和移植物抗宿主病(GVHD)的发生].结果 试验组B、C、D 3组的血小板植入时间分别为(13.17±2.89)、(12.15±2.08)和(12.33±1.76)d;对照组为(14.82±5.05)d,差异有统计学意义(P=0.029).试验组3组间在血小板恢复时间、血小板低值及输血量方面差异无统计学意义.试验组未见明显不良反应.结论 TPO应用于恶性血液病患者allo-HSCT后可以缩短血小板恢复时间,于+7d开始应用是有效和安全的.
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原发性骨髓增生异常综合征伴骨髓纤维化患者的临床特征和预后分析
目的 分析原发性骨髓增生异常综合征伴骨髓纤维化(MDS-MF)患者的临床特征和预后,提高对MDS-MF的认识.方法 回顾性分析有骨髓活检结果的466例原发性MDS患者资料,根据是否伴有MF分为两组比较临床特征,并进行预后分析.结果 466例原发性MDs患者中167例(35.8%)MDS患者伴有MF,其中MF.1级123例(26.4%),MF-2级40例(8.6%),MF-3级4例(0.9%).MDS-MF组患者肝脏和(或)脾脏肿大比例高于MDS不伴MF组,差异有统计学意义(P=0.031).MDS-MF组患者骨髓活检增生程度较MDS不伴MF组活跃,MDS-MF组患者骨髓原始细胞数、巨核细胞数和异常巨核细胞数高于MDS不伴MF组,差异均有统计学意义(Jp值均<0.05).有可供分析的细胞遗传学检查结果的345例患者中MDS-MF患者121例,MDS-MF组患者染色体核型预后分组中危及高危组比例高于MDS不伴MF组,差异有统计学意义(P=0.047).MDS-MF组患者中位生存期17(1～60)个月,MDS不伴MF组患者中位生存期32(1～62)个月,两组差异有统计学意义(P=0.001).将单因素分析有预后意义的参数纳入COX模型进行多因素分析,结果显示MF具有独立预后意义(P=0.019).结论 MDS伴MF患者骨髓以网状纤维增生为主,其网状纤维增生与原始细胞数、巨核细胞的增生和发育异常、染色体核型密切相关.伴有MF的MDS患者预后较差.
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ITF2357体外对急性髓系白血病细胞增殖的抑制作用及机制探讨
目的 探讨新型组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂ITF2357对急性髓系白血病(AML)细胞的增殖抑制及诱导分化和促凋亡作用及其机制.方法 以AML细胞系Kasumi-1细胞(AML1-ETO阳性)为模型,应用MTT比色法观察ITF2357对白血病细胞的增殖抑制作用,并与THPI细胞(AMLl-ETO阴性)进行比较;用流式细胞术分析细胞周期和分化抗原的表达;用Annexin V标记和流式细胞术分析细胞凋亡;Western blot法检测AMLl-ETO及乙酰化组蛋白、caspase蛋白水平.结果 0.5 umol/L ITF2357即能明显抑制Kasumi-1细胞增殖,48 h半数抑制浓度(IC50)为0.1 Ixmol/L,然而对于AMLl-ETO阴性的THPl细胞系的起始抑制浓度为5.0 umoL/L;ITF2357诱导Kasumi-1细胞凋亡呈时间、剂量依赖性,ITF2357处理24 h早期凋亡细胞由(1.44±1.52)%增加至(24.51±5.79)%,48 h晚期凋亡细胞由(2.37±2.80)%增加至(63.66±1.56)%.0.25 μmol/L ITF2357即可诱导Kasumi-1细胞髓系分化抗原CDl3及CDl5表达增加.并呈剂量和时间依赖性.经5.0μmoVL ITF2357作用后细胞阻滞于Go/G1期,Gn/G1期细胞由(39.69±6.56)%增加至(79.20±6.51)%,伴有S期细胞减少,由(60.12±3.29)%降低至(18.97±6.62)%.Western blot检测发现0.5斗moL/L ITF2357可降低AMLI-ETO蛋白水平,处理24 h开始减少,处理96 h后AMLl-ETO基本消失,并依赖于caspase途径.经ITF2357处理后,组蛋白H4及H3的乙酰化水平增加.结论 低剂量HDAC抑制剂ITF2357能有效抑制AML细胞的增殖,对于AMLl-ETO阳性AML细胞尤为有效,通过降解AMLl-ETO蛋白抑制Kasumi-1细胞增殖,使细胞阻滞于Go/G1期,诱导其发生凋亡及分化.
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急性髓系白血病患者IDH1和IDH2基因突变分析
目的 初步探讨急性髓系白血病(AML)患者IDH基因(IDHI和IDH2)突变发生率、突变类型及其与FLT3基因内部串联重复(ITD)突变、NPMl基因突变和部分l临床参数间的相关性.方法 采用基因组DNA-PCR扩增产物直接测序法检测163例初诊患者IDHI和IDH2基因4号外显子突变、NPMl基因12号外显子突变和FLT3基因14、15号外显子中ITD的突变发生情况.结果 ①163例AML患者中共检测出IDH突变25例,且均为杂合突变.其中IDHl突变7例,突变类型分别为c.395G→A(p.R132H)4例;c.394C→A(p.R132S)1例;c.394C→G(p.R132G)1例;c.315C→T 1例.除c.315C→T为同义突变外,其余均为p.R132错义突变.共检测出IDH2突变18例,均为c.419G→A(p.R140Q)错义突变.IDH2基因突变发生率高于IDHl(11.0%和4.3%,P=0.022),其中1例患者同时检测到IDHl和1DH2基因突变,但IDHl系同义突变.②IDH突变在FLT3→ITD突变阳性组发生率为34.6%,高于阴性组的11.9%(P=0.003),在NPMl突变阳性组和阴性组的发生率分别为28.1%和12.7%,差异有统计学意义(P=O.033);其中IDH在FLT3→ITD和NPMl突变双阳性组中的突变率明显高于双阴性组(45.5%和11.7%,P=0.002).正常核型患者中IDH突变发生率高于异常核型患者(20.5%和5.8%,P=0.020).IDH突变型患者的中位年龄高于野生型患者,差异有统计学意义(P<0.001);但具有IDH突变的患者在性别、初诊外周血细胞水平方面与野生型患者相比差异无统计学意义.结论 IDH基因突变在初诊AMI.患者中有较高的发生率,其中IDH2突变更为频繁;发生IDH突变者年龄偏高,且与正常核型相关;该突变可与FLT3-ITD、NPMl突变共同存在并有一定相关性,提示IDH突变在促进白血病发生中可能和后两种基因起协同作用.
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