中华哮喘（电子版）杂志
Chinese Journal of Asthma(Electronic Version) 중화효천잡지（전자판）
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重症哮喘患者治疗前后诱导痰中IL-13浓度的变化
目的 观察哮喘患者诱导痰中IL-13等细胞因子的浓度变化,探讨在哮喘发病与治疗过程中这些细胞因子的作用及其对哮喘治疗的影响.方法 27例重症哮喘患者随机分为单用激素(A)组、激素联用β2受体激动剂(B)组以及单用β2受体激动剂(C)组治疗,在治疗前及治疗开始后进行诱导痰标本采集,用ELISA法测定诱导痰中IL-13、IL-6、IL-10以及TNF-α浓度.结果 哮喘患者诱导痰中IL-13、IL-6、IL-10以及TNF-α浓度均高于对照组,A、B两组患者痰中IL-13浓度随着治疗进程、症状以及肺功能改善而显著降低.在治疗开始2周后,IL-6、IL-10浓度升高,TNF-α浓度降低,此后,没有出现显著性浓度变化.结论 IL-13有可能是哮喘发病中的关键因子,拮抗IL-13可能有助于减少激素治疗的剂量,抗IL-13治疗在哮喘治疗中的潜能不容忽视.
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川芎嗪对哮喘大鼠转录因子GATA-3表达的影响
目的 观察川芎嗪对哮喘大鼠转录因子GATA-3表达的影响.方法 72只SPF级SD大鼠随机分为正常对照组(A组)、哮喘模型组(B组)、川芎嗪小剂量组(C组,20 mg/kg)、川芎嗪中剂量组(D组,40 mg/kg)、川芎嗪大剂量组(E组,80 mg/kg)和地塞米松组(F组),每组12只.以卵蛋白腹腔注射并雾化吸入制备大鼠哮喘模型,用动物呼吸机测定气道反应性评价造模效果.采用免疫组化半定量法测定肺组织GATA-3含量.结果 给予乙酰胆碱(Ach)激发后,比较各组大鼠呼气相气道阻力(Re),显示造模成功;B、C、D、E和F组的GATA-3表达量显著高于A组,其差异均有统计学意义(P<0.01);C、D、E和F组的GATA-3表达量和B组比较,差异均有统计学意义(P<0.01); 川芎嗪剂量的增加与GATA-3的表达呈负相关趋势;两两比较E组和F组差异无统计学意义.结论 哮喘大鼠存在GATA-3高表达;川芎嗪减低气道高反应性,抑制GATA-3的表达,纠正Th1/Th2失衡,从而治疗哮喘.
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PAI-1基因多态性对支气管哮喘气道重塑影响的研究
目的 探讨纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)基因启动子-675 4G/5G多态性对支气管哮喘(简称哮喘)气道重塑的影响.方法 将慢性持续期哮喘患者(30例)和健康人(20名)分列为哮喘组和对照组,提取所有受试者全血DNA,用等位基因特异性PCR(ASO)法测定PAI-1启动子区域-675位点多态性,酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定血浆PAI-1、血浆转化生长因子β1(TGF-β1)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)水平,高分辨率CT(HRCT)观察所有受试者肺部影像学特征,运用PickerPQ6000分析软件测定气道壁厚度(T)、气道壁面积(WA),采用气道壁厚度/气道外径(T/D)和气道壁面积占气道总面积百分比(WA%)作为标化指标.结果 WA轻度哮喘组(13.27±4.06) mm2和中重度哮喘组(13.86±4.88) mm2与健康对照组(9.43±3.70) mm2比较,有统计学差异(P均<0.05),但轻度哮喘组和中重度哮喘组差异无显著性(P=0.768).WA%值轻度哮喘组(71.30±6.55)%和中重度哮喘组(72.03±8.34)%,与对照组(66.24±5.19)%比较显著增加(P均<0.05);轻度哮喘组与中重度哮喘组之间无统计学意义.T、T/D差异无显著性(P=0.857,P=0.967).血浆TGF-β1中重度哮喘组(69.86±11.71) pg/ml显著高于轻度哮喘组(59.40±11.35) pg/ml和对照组(59.29±13.53) pg/ml(P<0.05),但轻度哮喘组和对照组之间差异无显著性(P=0.981);血浆MMP-9水平对照组、轻度哮喘组、中重度哮喘组之间无统计学差异(F＝0.388,P＝0.68).4G/4G、4G/5G和5G/5G基因型表达的TGF-β1、T和WA%差异有统计学意义(P<0.05).血浆PAI-1仅与血浆TGF-β1存在相关关系(r＝0.335,P<0.05),与T、T/D、WA和WA%无相关关系(P>0.05).多元方差分析显示PAI-1基因多态性、血浆TGF-β1、血浆PAI-1水平与PAI-14G/5G基因多态性的交互作用对气道重塑表型的影响有统计学意义(P=0.059,P=0.026,P=0.030).结论 哮喘患者存在气道壁增厚、气道壁面积增加等气道重塑表现.PAI-1启动子4G/5G多态性可能是哮喘气道重塑的独立影响因素之一.
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免疫调节剂咪喹莫特治疗哮喘作用机制的实验研究
目的 研究新型免疫调节剂咪喹莫特对支气管哮喘(简称哮喘)的治疗作用,探讨其可能的作用机制.方法 ①40只BALB/c小鼠(每组10只)和48只SD大鼠(每组12只),分为对照组、哮喘组、咪喹莫特组和地塞米松组.建立大鼠和小鼠哮喘模型,用卵清白蛋白激发前吸入0.15%咪喹莫特混悬液5 ml.末次激发后24 h观察肺组织炎症及测定气道反应性;用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法测定肺组织白介素4(IL-4)、γ干扰素(IFN-γ)、嗜酸粒细胞活化趋化因子(eotaxin)、巨噬细胞衍生趋化因子(MDC)、胸腺和活化调节趋化因子(TARC)、T-bet、GATA-3,信息转导转录激活子6(STAT6)mRNA的表达;用酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定血清中eotaxin、MDC、TARC及支气管肺泡灌洗液中IL-4和IFN-γ浓度;用Western blot法测定肺组织中T-bet、GATA-3、STAT6蛋白水平;②分离和培养致敏大鼠气管旁淋巴结细胞(PBLN),分为空白对照组,阳性对照组,地塞米松组,药物1～3组,测定不同时间点各组细胞上清中IL-4, IFN-γ蛋白和细胞IL-4,IFN-γmRNA表达;③分离和培养致敏小鼠脾脏T细胞,用流式细胞仪测定咪喹莫特刺激后不同时间点细胞内IL-4、IFN-γ水平;④培养致敏大鼠CD4+ T细胞,测定经咪喹莫特干预后T-bet、GATA-3 mRNA和蛋白的表达水平.结果 用同等剂量氯化乙酰胆碱(20、40、80、160 μg/ml)激发时平均呼气阻力哮喘组分别为(6.26±0.85)、(11.55±3.09)、(28.74±5.94)、(3710.83±197.49) cm H2O·ml-1·s-1,咪喹莫特组分别为(1.34±0.16)、(3.47±0.49)、(9.29±1.27)、(25.22±5.44)cm H2O·ml-1·s-1,两组相同剂量比较差异有统计学意义(D值分别为88.98、56.00、45.00、108.00,P均<0.01).哮喘组大鼠气道壁和肺组织中嗜酸粒细胞、淋巴细胞、管壁面积/支气管管腔内周长(WA/Pi)、支气管平滑肌面积/支气管管腔内周长(ASM/Pi)分别为(26.0±1.6)个/mm2、(45.2±3.2)个/mm2、12.0±1.4、6.7±0.6,咪喹莫特组分别为(12.40±2.91)个/mm2、(24.20±3.74)个/mm2、9.16±0.59、4.00±0.49,两组比较差异有统计学意义(D或q值分别为193.00、16.92、185.50、7.66,P均<0.01);哮喘组肺组织中T-bet mRNA和蛋白表达量为0.08±0.12、0.18±0.06,咪喹莫特组为0.48±0.08、0.48±0.17,两组比较差异有统计学意义(D值分别为120.96、177.98,P均<0.01);哮喘组肺组织中GATA-3 mRNA和蛋白表达量分别为1.56±0.28、2.25±0.74,咪喹莫特组分别为0.54±0.14、0.50±0.14,两组比较差异有统计学意义(D值分别为166.96、310.97,P均<0.01) .在空白对照组的24、48 h时PBLN细胞培养液中IL-4、IFN-γ分别为(0±0、0±0、21.35±5.16、30.64±5.2) pg/ml.随着培养时间的延长,药物2组24、48 h时IL-4、IFN-γ分别为(22.73±4.46)、(39.12±11.46)、(149.39±30.75)、(154.38±27.58)pg/ml,药物3组24、48 h时IL-4、IFN-γ分别为(24.48±5.72)、(39.83±11.64)、(165.82±30.36)、(158.33±30.61) pg/ml,与阳性对照组[24、48 h时IL-4、IFN-γ分别为(43.10±13.22)、(56.00±12.08)、(100.13±21.82)、(111.82±32.58) pg/ml]比较差异有统计学意义(药物2、3组24、48 h时IL-4的D值分别为9.90、8.70、8.80、8.10;药物2、3组24、48 h时IFN-γ的q值分别为4.80、6.40、3.95、4.31,P均<0.05).哮喘组小鼠BALF中细胞总数及嗜酸粒细胞分别为(8.7±1.4)×106/L、(29.8±7.0)%,咪喹莫特组分别为(4.1±1.3)×106/L、(8.9±2.4)%,两组比较差异有统计学意义(q值分别为16.4、7.4,P均<0.05).哮喘组小鼠血清eotaxin、MDC和TARC水平分别为(593.11±41.26)、(170.20±19.87)、(220.66±24.64) pg/ml,咪喹莫特组分别为(501.00±76.35)、(83.69±12.53)、(163.00±34.61) pg/ml.两组比较差异有统计学意义(q值分别为3.70、9.80、4.50,P均<0.05);咪喹莫特组小鼠肺组织eotaxin、MDC和TARC mRNA表达分别为0.65±0.17、0.66±0.12、0.66±0.34,哮喘组分别为0.85±0.11、0.96±0.10、0.94±0.28、对照组为0.45±0.08、0.39±0.09、0.24±0.08.哮喘组与咪喹莫特组比较差异有统计学意义(q值分别为1.50、8.10、2.40,P均<0.05),哮喘组与对照组比较差异也有统计学意义(q值分别为3.00、15.40、5.90,P均<0.05).结论 咪喹莫特可能通过提高转录因子T-bet的mRNA和蛋白的表达和抑制转录因子GATA-3和STAT6 mRNA和蛋白表达,使失衡的Th1/Th2得以纠正,从而抑制哮喘气道炎症.
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支气管哮喘患者血浆可溶性白介素-2受体水平与气道炎症关系的研究
目的 探讨支气管哮喘患者血浆中可溶性的白介素2受体(soluble interleukin-2 receptor,sIL-2R)和气道黏膜的炎症程度的关系.方法 采用ELISA 法检测15例哮喘患者和15例健康对照者血浆中sIL-2R,并对支气管黏膜活检标本的炎症细胞定量计数.结果 哮喘患者血浆中sIL-2R水平明显高于正常对照组[(47.47±13.29) U/ml,(31.59±4.00) U/ml,P<0.05].哮喘患者的血浆sIL-2R水平与支气管上皮层内嗜酸粒细胞数呈正相关(rs＝0.82,P<0.05),与炎症细胞总数呈正相关(rs＝0.75,P<0.05).结论 sIL-2R与哮喘气道炎症相一致,可用于监测气道炎症的活动性.
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乳球菌分泌的白介素-12对哮喘小鼠的疗效观察
目的 将小鼠白介素-12基因(mIL-12)通过质粒载体pSEC导入乳酸乳球菌(NZ9000)中,观察mIL-12在细菌中的表达;通过鼻腔免疫来观察mIL-12对小鼠哮喘模型气道炎症及辅助T细胞亚群的影响.方法 将mIL-12连接到pSEC载体上并将其转化到NZ9000中,用乳链菌肽(Nisin)诱导其表达IL-12蛋白质并做鉴定,将菌液离心浓缩后给小鼠滴鼻.BALB/c小鼠50只,随机分为5组,即对照组(A组); PBS组(B组);野生菌组(C组);rIL-12组(D组);工程菌组(E组).除A组外,余各组每鼠在1、7、14 d腹腔注射卵白蛋白OVA(100μg/0.5ml ),在20～26 d雾化吸入2% OVA,每天1次.B、C、E组在1、2、3、14、19、20、21 d分别给予10μl 的PBS,不含质粒载体的野生乳酸菌(约5×108CFU),含IL-12的质粒载体的工程菌(约5×108CFU).D组20、21、22天给3 ng/只重组白介素-12,第28天杀小鼠测支气管肺泡灌洗液(BALF)中的嗜酸粒细胞(EOS)个数及白介素-4(IL-4)、干扰素(IFN-γ)水平,肺组织HE染色切片观察病变.结果 mIL-12能够在NZ9000中高效表达并释放到细胞外.A-E组BALF中EOS 的数量分别为(0.51±0.23)×104cell/ml、(21.32±5.71)×104cell/ml、(22.84±6.16)×104cell/ml、(2.15±0.63)×104cell/ml、(2.62±0.73)×104cell/ml;IL-4的含量分别为(68.43±9.08) pg/ml、(332.13±61.36) pg/ml、(324.65±57.27) pg/ml、(121.25±35.55) pg/ml、(114.22±15.70) pg/ml;IFN-γ的含量分别为(110.28±12.19) pg/ml、(56.25±12.08) pg/ml、(70.36±8.27) pg/ml、(166.11±57.12) pg/ml、(171.75±60.90) pg/ml.B和C组的EOS数、IL-4与IFN-γ含量与A组相比有统计学差异(P<0.01);D、E组与B、C组比较有统计学意义(P<0.01).工程菌组小鼠肺组织炎症细胞浸润明显减少,气道上皮损害减轻.结论 mIL-12在乳酸乳球菌中能高效表达;鼻腔应用mIL-12能减少全身应用的副作用,且经济实用并较好地调节Thl/Th2平衡,对小鼠哮喘气道炎症的保护较为理想.
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支气管冲洗术联合无创正压通气抢救慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭的疗效研究
目的 探讨支气管冲洗术联合无创正压通气(NIPPV)抢救慢性阻塞性肺疾病(COPD)呼吸衰竭的治疗价值.方法 将COPD呼吸衰竭患者随机分为二组,治疗组(22例),对照组(24)例.治疗组在监护下并备好急救设施后,按纤维支气管镜(纤支镜)检查要求,插入纤支镜后先吸出气道内滞留的分泌物,然后用冲洗液反复冲洗,直到分泌物基本消除,支气管冲洗完毕后接面罩进行NIPPV,第2、3天若气道分泌物多(≥50 ml/d)则再次进行支气管冲洗术;对照组则单纯给予NIPPV治疗.结果 治疗组第一次支气管冲洗前后比较PaO2有非常显著升高,PaCO2有非常显著下降(P＜0.01),15例进行第二次支气管冲洗后较第二次冲洗前PaO2上升不明显(P＞0.05),而 PaCO2则有显著下降(P＜0.05).对照组无创通气前后PaO2亦有显著上升(P＜0.01),PaCO2则有显著下降(P＜0.05).治疗组治疗成功19例,成功率86.4%,改为有创通气者3例,未见严重并发症发生;对照组治疗成功18例,成功率75%,差异非常显著(P<0.01).治疗组无创通气治疗时间、住院时间较对照组明显缩短,住院费用明显降低.结论 支气管冲洗术联合NIPPV抢救COPD呼吸衰竭安全有效,值得临床进一步研究.
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盐酸灌注豚鼠食管诱导气道血管微渗漏和神经源性炎症
目的 胃食管反流(GER)是常见的临床病症,并与多种呼吸系统疾病有关,包括慢性咳嗽和支气管哮喘等,其发病机制尚未明确.通过观察盐酸灌注食管是否可以引起气道速激肽释放和气道血浆渗出,旨在探讨GER性咳嗽的发病机制.方法 动物预先给予阿托品和心得安处理,给麻醉豚鼠食管灌注1 mol/L盐酸,分别观察气管、主支气管、细支气管的气道微血管血浆渗出的变化,气道血浆渗出测定采用伊文思蓝法;并观察应用神经内肽酶抑制剂磷阿米酮、神经肽1 受体拮抗剂FK888、SR140333对盐酸灌注豚鼠食管气管、主支气管、细支气管的气道微血管血浆渗出的影响.结果 灌注盐酸入食管可以显著增加气道血浆渗出.磷阿米酮可以显著增加盐酸灌注食管引起的气管、主支气管、细支气管血浆渗出,FK888、SR140333可以显著抑制气道血浆渗出.在双侧迷走神经切断组,神经内肽酶增强的气道血浆渗出能被明显抑制.结论 ①食管灌注盐酸通过诱导气道速激肽释放引起气道神经源性炎症;②食管和气管之间有神经通路相联系,RARs和C神经纤维参与盐酸灌注食管所致的气道血浆渗出;③该食管-支气管反射可能是GER诱发咳嗽的重要机制.
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椒目油对哮喘模型豚鼠肺泡灌洗液IL-4、IFN-γ水平及肺组织NF-κB的影响
目的 探讨椒目油对支气管哮喘(哮喘)豚鼠模型肺泡灌洗液(BALF)中IL-4、IFN-γ水平及肺组织中NF-κB的影响,为椒目油治疗哮喘提供理论依据.方法 实验分4组:正常对照组、哮喘模型组、地塞米松治疗组和椒目油治疗组,每组各10只豚鼠.用卵白蛋白(OVA)腹腔注射致敏和雾化吸入激发建立哮喘豚鼠模型.ELISA法检测豚鼠BALF中IL-4,IFN-γ含量.免疫组化法观察NF-κB在豚鼠支气管上皮的表达.结果 哮喘组BALF中的IL-4、IFN-γ含量及PC20水平都与正常对照组有显著的差别(P均<0.05),分别为(41.36±6.71) ng/L 和 (10.58±1.28) ng/L,(21.15±2.75) ng/L 和 (73.52±5.23) ng/L,(0.013±0.014) g/L 和 (0.168±0.186) g/L,而椒目油组及地塞米松治疗组豚鼠BALF中IL-4含量分别为(15.35±4.28) ng/L、(19.20±3.78) ng/L,明显低于哮喘模型组(P<0.05),其IFN-γ含量分别为(50.65±4.19) ng/L、(53.34±5.64) ng/L和PC20[(0.160±0.180) g/L、(0.144±0.154) g/L]水平较后者显著升高(P<0.05).椒目油治疗组和地塞米松治疗组各指标之间无显著性差异(P>0.05).正常对照组、哮喘模型组、椒目油治疗组和地塞米松治疗组豚鼠气道中NF-κB阳性细胞百分比分别为(9.51±2.82)%、(52.71±7.80)%、(32.26±3.70)%、(29.89±2.01)%,两治疗组均和哮喘模型组有显著差异.结论 椒目油能有效降低豚鼠BALF中IL-4水平,升高IFN-γ含量,同时降低气道高反应性和NF-κB在哮喘豚鼠支气管上皮中的表达.
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定喘汤对支气管哮喘小鼠肺组织STAT1、STAT6及外周血γ-干扰素的影响
目的 观察定喘汤对卵蛋白(OVA)致敏的支气管哮喘(哮喘)小鼠模型肺组织中信号转导和转录激活因子1(STAT1)、信号转导和转录激活因子6(STAT6)、外周血γ-干扰素(IFN-γ)的影响,并探讨其作用机制.方法 雄性BALB/c小鼠随机分为5组.OVA腹腔注射和雾化吸入诱发哮喘发作后予药物治疗(对照组除外).逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法半定量测定肺组织中STAT1、STAT6 mRNA的表达水平,酶联免疫吸附试验(ELISA)检测外周血中IFN-γ的浓度,并常规做病理切片.结果 与哮喘组(1.71、1.67、141.40)对照,定喘汤治疗组STAT1(0.72)、STAT6(0.68)明显降低(P<0.01),IFN-γ(375.99)明显升高(P<0.01).结论 定喘汤通过抑制STAT1、STAT6的表达及刺激IFN-γ生成来减轻哮喘时的气道黏膜炎症.
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无创正压通气在危重症支气管哮喘治疗中的研究进展
无创正压通气(noninvasive positive-pressure ventilation,NIPPV)技术具有简便经济、安全有效的特点,其在慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭中的应用已经为广大医师认可,但在危重支气管哮喘(哮喘)治疗中的应用价值,尚存在一定争议.本文对近年来NIPPV在危重哮喘治疗中的作用、地位和新进展进行综述.在常规药物治疗的基础上,采用双水平鼻/面罩NIPPV用于危重症哮喘合并呼吸衰竭的治疗,安全有效,可减少气管插管率,降低住院时间和费用,但应严格掌握适应证,密切监测各项指标,必要时转为有创通气,避免贻误治疗时机.
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支气管哮喘蛋白质组学研究的现状和前景
蛋白质组学是后基因组时代一项重要的生命科学的研究手段,近年在支气管哮喘的发生、发展方面的研究方兴未艾.它主要依托质谱和二维电泳技术比较正常和病理状态下组织或细胞的差异蛋白质的表达,结合生物信息学的方法,从而研究疾病的发病机制及为临床提供诊断和治疗靶点.在哮喘的研究中目前主要是比较蛋白质组学的研究,发现新的靶标为临床服务同时探讨其发病机制.
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如何减轻和避免哮喘患者的气道重塑
气道重塑不仅发生在有不可逆性气道阻塞的哮喘患者中,在轻度持续哮喘的儿童和成人中也发现有气道重塑.气道炎症和气道重塑的关系尚不确定.慢性持续性哮喘的早期预测指标可能是儿童时期不正常的肺功能、持续的气道高反应性、应用糖皮质激素后痰中的嗜酸粒细胞数、高分辨率CT观察到的气道增厚等改变.目前哮喘患者气道重塑治疗的研究集中于吸入糖皮质激素、长效β2受体激动剂和白三烯受体调节剂等.
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老年性哮喘诊治中应注意的问题
国内外的流行病学资料显示,随着人群预期寿命的延长,老年性哮喘的发病率逐渐上升.老年性哮喘的定义分为广义和狭义,广义的老年性哮喘为年龄在60岁以上,符合支气管哮喘诊断标准的所有患者.而狭义的老年性哮喘为60岁或60岁以后新发生的哮喘(称晚发老年哮喘).大部分老年性哮喘始发于少年及青中年时期,未经规范治疗而持续发病至老年.鉴于老年人特殊的生理机能改变,有必要探讨老年哮喘治疗中应注意的几个问题.
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重视以临床控制为目标的防治哮喘新策略
2006年发表的<全球哮喘防治创议>(以下简称2006版GINA)新版本,受到了呼吸病学界,特别是从事和关心支气管哮喘防治工作的医务工作者们的广泛关注.2006版GINA是自2002年版以来GINA内容修改多的一个版本.2006版GINA的发表之所以受到重视,不仅是因为它反映出近几年来全世界关于哮喘研究(特别是循证医学研究)的新进展,更重要的是它提出了以临床控制为目标的防治哮喘新策略.根据这一新策略,通过对支气管哮喘患者病情的评估、治疗方案的选择和维持控制水平的监测等三个重要环节的循环往复,以便达到对支气管哮喘的大程度的临床控制.
