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5-羟基-1-甲基海因对百草枯中毒小鼠肾损伤的防护作用研究

高利娜;袁慧雅;曹志鹏;徐恩宇;刘俊亭

摘要: 目的 探讨5-羟基-1-甲基海因(HMH)对百草枯(PQ)中毒所致肾损伤的防护作用及机制.方法 采用随机数字表法将15只SPF级健康昆明小鼠分为生理盐水(NS)对照组、PQ中毒模型组和HMH干预组,每组5只.采用一次性灌胃30 mg/kg PQ溶液制备PQ中毒模型;NS组灌胃等量NS ;HMH组于制模后立即给予100 mg/kg的HMH继续灌胃.于HMH灌胃后1 d处死各组小鼠并留取心脏血和肾脏组织备检.采用苏木素-伊红(HE)染色,光镜下观察肾组织形态学改变;按照试剂盒说明书步骤检测肾组织丙二醛(MDA)含量及超氧化物歧化酶(SOD)活性;采用蛋白质免疫印迹试验(Western Blot)检测肾组织血红素氧合酶-1 (HO-1)、白细胞介素-1β(IL-1β)蛋白表达;采用气相色谱质谱联用法(GC-TOF-MS)检测血清代谢产物,用主成分分析法(PCA)观察各组样本之间的整体分布状况,用多维分析法正交偏小二乘法-判别分析(OPLS-DA)评价模型的准确性,以重要性投影(VIP)值>1来筛选有差异的代谢物.结果 光镜观察显示:NS组肾小球结构清晰,肾间质及血管周围无充血、无炎性细胞浸润;PQ组部分肾小球萎缩坏死,肾小球内毛细血管充血,周围炎性细胞浸润,肾小管上皮细胞肿胀,管腔轻度狭窄,偶尔出现上皮细胞坏死脱落;HMH组肾损伤程度较PQ组明显减轻.与NS组比较,PQ组肾组织MDA含量显著增加(nmol/g :6.70±0.84比2.70±0.43,P<0.01), SOD活性显著降低(kU/L :33.30±4.66比50.20±3.23,P<0.05),肾组织HO-1、IL-1β蛋白表达水平显著增加(HO-1/β-actin:1.11±0.12比0.61±0.13,IL-1β/β-actin:0.93±0.13比0.32±0.06,均P<0.05).与PQ组比较, HMH组MDA含量显著下降(nmol/g:5.10±0.93比6.70±0.84,P<0.05),SOD活性显著增加(kU/L:61.00±9.02比33.30±4.66,P<0.05),HO-1蛋白表达水平显著下降(HO-1/β-actin :0.77±0.07比1.11±0.12,P<0.05),而IL-1β蛋白表达水平差异无统计学意义(IL-1β/β-actin :0.87±0.13比0.93±0.13,P>0.05).代谢产物检测结果显示:与NS组比较,PQ组肌酐、甘氨酸、琥珀酸、富马酸、柠檬酸水平显著增加(VIP值分别为1.50、1.58、1.64、1.74、1.95,均P<0.05),而软脂酸、α-生育酚和6-磷酸葡糖酸水平显著下降(VIP值分别为1.10、1.55、1.56,均P<0.05).与PQ组比较,HMH组肌酐、柠檬酸水平显著下降(VIP值分别为1.50、1.86,均P<0.05),而反式4-羟基-脯氨酸、D-甘油酸、果糖-2,6-二磷酸、6-磷酸葡糖酸、氨基丙二酸水平显著增加(VIP值分别为1.36、1.55、1.63、1.68、1.76,均P<0.05).结论 HMH通过纠正三羧酸循环紊乱、脂质过氧化、能量代谢紊乱,从而防护PQ中毒致肾损伤,其机制与通过Nrf2通路调控HO-1蛋白表达有关.

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    目的 比较血浆置换(PE)并联或串联血液滤过(HF)治疗慢加亚急性肝衰竭的疗效.方法 将2006年1月-2007年8月住院的77例肝衰竭患者随机分为单纯PE组(39例)以及PE并联或串联HF组(PE+HF组,38例),并与同期住院未行人工肝支持治疗的患者(对照组,41例)进行对照,比较3组患者的存活率和生化指标改善情况.结果 3组患者治疗前生化指标比较差异均无统计学意义.PE组和PE+HF组治疗后血白蛋白(Alb)、胆碱脂酶(ChE)、凝血酶原活性(PTA)均升高,总胆红素(TBIL)、丙氨酸转氨酶(ALT)及天冬氨酸转氨酶(AST)均下降(P<0.05或P<0.01),提示生化指标均改善明显.PE组存活率为48.7%(19/39),PE+HF组为68.4%(26/38),对照组为29.3%(12/41),其中PE+HF组存活率显著高于对照组,差异有统计学意义(X2=12.11,P<0.01).且PE+HF组治疗后肝性脑病患者意识转清率明显高于PE组(42.8%比0,P<0.05).PE+HF组内环境紊乱纠正比例(19/23)较PE组(0/21)高(P<0.05).结论 PE并联或串联HF治疗肝衰竭的疗效优于单用PE治疗.

  • 脾脏树突状细胞在多器官功能障碍综合征中的变化及意义

    作者:陆江阳;李志宏;王晓虹;杨毅;李玲

    目的探讨脾脏树突状细胞(DCs)在多器官功能障碍综合征(MODS)外周免疫器官损伤中的病理过程和作用机制.方法复制小鼠MODS动物模型,采用光镜、电镜、免疫组化(CD205、CD86)与末端脱氧核糖转移酶介导的生物素化脱氧尿嘧啶缺刻标记技术(TUNEL)等方法观察脾脏病理学及其DCs在MODS病程中的动态变化.结果实验早期(3 h),DCs显著增生且功能活跃,伴大量淋巴细胞凋亡,外周血CD4+/CD8+比值下降;晚期(10~12 d)大量DCs失活,脾脏各种免疫细胞退变、凋亡,外周血CD4+/CD8+比值显著下降.结论脾脏DCs数量和活性的变化在MODS小鼠建立外周免疫应答和维持机体免疫平衡过程中具有重要作用.

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  • 休克肠淋巴液对大鼠红细胞膜泵活性及氧自由基的影响

    作者:韩瑞;李志鹏;鲁蓓;张敏;李新妙;冯季;许帼杰;赵自刚;牛春雨

    目的 观察休克肠淋巴液引流对失血性休克大鼠、休克肠淋巴液回输对正常大鼠红细胞膜泵活性及氧自由基的影响.方法 雄性Wistar大鼠24只,按随机数字表法分为假休克组、休克组、休克肠淋巴液引流组、休克肠淋巴液回输组,每组6只.休克组与引流组于麻醉和手术后复制失血性休克模型,引流组于休克1 h引流肠淋巴液;假休克组仅麻醉与手术;回输组于麻醉和手术后将引流的休克肠淋巴液回输.各组于休克3 h或相应时间点取腹主动脉血制备红细胞膜悬液,检测红细胞膜泵活性与自由基指标.结果 与假休克组比较,休克组红细胞膜Na+-K+-ATP酶(μmol·mg-1·h-1)、Ca2+-ATP酶(μmol·mg-1·h-1)、超氧化物歧化酶(SOD)活性(NU/mg)均显著降低(Na+-K+-ATP酶:0.039±0.011比0.068±0.010;Ca2+-ATP酶:0.035±0.016比0.087±0.015; SOD活性:0.785±0.289比1.202±0.328,P<0.05或P<0.01),丙二醛(MDA)含量(nmol/mg)显著升高(1.914±0.225比0.913±0.138,P<0.01);与休克组比较,引流组红细胞膜Na+-K+-ATP酶活性(0.056±0.009)、Ca2+-ATP酶活性(0.079±0.025)、SOD活性(1.220+0.380)均显著升高,MDA含量(1.214±0.127)显著下降(P<0.05或P<0.01).与假休克组比较,回输组红细胞膜Na+-K+-ATP酶活性(0.050+0.013)、Ca2+-ATP酶活性(0.056±0.023)显著降低(均P<0.05),SOD活性(0.862±0.288)有所降低(P>0.05),MDA含量(1.456±0.270)显著升高(P<0.01).结论 休克肠淋巴液回流是引起红细胞膜泵活性降低、加重红细胞膜自由基损伤的关键因素.

  • 高迁移率族蛋白B1对人T淋巴细胞免疫功能影响的体外研究

    作者:黄立锋;姚咏明;孟海东;赵晓东;董宁;于燕;盛志勇

    目的 观察高迁移率族蛋白B1(HMGB1)对健康人T淋巴细胞增殖的影响,并对其机制进行初步探讨.方法 分离健康人外周血单个核细胞(PBMCs),调整细胞浓度后接种于细胞培养板并加入重组人高迁移率族蛋白B1(rhHMGB1)进行刺激.以四甲基偶氮唑盐微量Ⅱ酶反应比色法(MTT)检测细胞数量和细胞活性,观察HMGB1对T淋巴细胞增殖活性的影响.采用四色流式细胞术(FCM)分析CD3+淋巴细胞CD4表达.细胞中白细胞介素-2(IL-2)、IL-2α受体(IL-2Rα)基因表达水平采用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)分析. 结果①500~1000 μg/L rhHMGB1作用48 h后T淋巴细胞增殖反应显著抑制,低于这一剂量对其增殖活性影响不显著.②不同rhHMGB1刺激时间和作用剂量对CD4+ T淋巴细胞未造成明显改变,但rhHMGB1能时间-剂量依赖性增加Th2亚群比例,并因此降低Th1/Th2比值,刺激后T淋巴细胞免疫功能出现Th1优势向Th2优势偏移.③经植物血凝素激活后12 h T淋巴细胞IL-2和IL-2Rα基因表达达到峰值;rhHMGB1与T淋巴细胞共同培养12 h后,10~100 μg/L剂量可明显上调IL-2和IL-2Rα基因表达;而较高剂量rhHMGB1(100~1 000 μg/L)刺激持续48 h上述效应衰竭,并表现出相反的变化趋势.结论 HMGB1对T淋巴细胞包括增殖、分化和细胞因子分泌等免疫功能具有直接调节效应.剂量蓄积和持续刺激可诱导T淋巴细胞功能亚群从促炎优势向抗炎优势转化.

  • 影响普胸外科手术后呼吸衰竭可控因素的量化及综合方程评价

    作者:陈昶;丁嘉安

    目的:分析影响普胸外科术后呼吸衰竭可控因素,加以初步量化并建立评判方程.方法:选取1981年7月~1998年12月术后急性呼吸衰竭患者85例及随机选取肺癌、肺结核、纵隔肿瘤及食管手术等常见疾病患者300例为对照组,数值化相关的可控因素.经Logistic回归得到主要的可控因素及相应系数B值建立Logistic回归方程.结果:主要的可控因素为肺功能、营养状况、吸烟指数和手术操作4类10项因素.应用Logistic回归方程计算所得与实际发生术后呼吸衰竭人数的比较,两者的相关系数为0.886(P=0.001).该方程的判定灵敏度与特异度分别为58.82%和94.00%.结论:本研究经Logistic回归,指出了影响术后呼吸衰竭发生的主要可控因素及初步量化结果,这对于临床评判以及治疗前后的效果再评价与比较有重要意义.

  • Fos蛋白和Jun蛋白在侧位液压冲击脑损伤大鼠大脑皮质的表达

    作者:张永亮;李灵芝;辛军平;徐振波;廖志钢;吴梅筠;吴家文

    目的:研究大鼠中度(0.2 MPa)侧位液压冲击脑损伤时大脑皮质立即早期基因cfos和cjun表达产物Fos蛋白和Jun蛋白的变化规律.方法:雄性SD大鼠,随机分为正常对照组、手术对照组和损伤组.损伤组动物均给以0.2 MPa液压冲击脑损伤,按冲击后处死时间不同再分为5、15、30、60、120、 240、480和720分钟组.应用免疫组织化学方法观察Fos和Jun蛋白在大脑皮质的表达特点.结果:冲击后30分钟,双侧大脑皮质Fos阳性细胞数逐渐增多,冲击后720分钟达高峰.Fos阳性细胞面积在冲击后120分钟逐渐增大,720分钟达高峰;冲击后60分钟,双侧大脑皮质Jun阳性细胞数逐渐增多.冲击后120分钟,阳性细胞面积逐渐增大,冲击后720分钟, 阳性细胞数和面积均达高峰.结论:中度侧位液压冲击脑损伤后Fos蛋白和Jun蛋白在双侧大脑皮质均有表达, 持续时间较长,cjun在脑组织内表达的分布范围及变化趋势与cf os基本一致,但表达开始增强的时间较cfos晚.

  • 肺透明膜病患儿机械通气时呼吸力学动态变化及临床意义

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    目的探讨肺透明膜病患儿机械通气时呼吸力学的变化特征及其临床意义.方法 126例机械通气的肺透明膜病患儿,按照有无并发症分为有并发症组(43例)和无并发症组(83例).于第1次机械通气后2、24、48和72 h及第1次脱机前进行血气分析及呼吸力学指标监测.结果与机械通气2~72 h比较,无并发症组和有并发症组患儿脱机前呼吸系统动态顺应性[分别为(0.55±0.10) ml·cm H2O-1·kg-1和(0.43±0.10)ml·cm H2O-1·kg-1]和每分通气量[MV,分别为(0.65±0.10)L/min和(0.62±0.30)L/min]均明显增加,氧合指数[OI,OI=吸入氧浓度×平均气道压×100/动脉血氧分压,分别为(10.2±1.9) mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(13.6±4.3) mm Hg]均明显降低.无并发症组呼吸系统动态顺应性和MV在机械通气后48 h明显高于有并发症组;两组气道阻力和肺过度膨胀系数均无明显变化.呼吸系统动态顺应性与OI呈显著负相关(r=-0.208,P<0.01),与MV呈显著正相关(r=0.218,P<0.01).无并发症组均一次性脱机成功,脱机成功时呼吸系统动态顺应性平均为(0.55±0.10)ml·cm H2O-1·kg-1,MV平均为(0.65±0.20)L/min;有并发症组28例脱机失败,脱机失败时呼吸系统动态顺应性平均为(1.03±0.30)ml·cm H2O-1·kg-1,MV平均为(0.33±0.30)L/min.结论动态监测肺透明膜病患儿机械通气时呼吸力学的变化,可以判断肺部病变的严重程度,预测呼吸循环系统并发症发生的可能性,评估通气策略,掌握脱机指征.

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    目的:观察急性失血致低血容量性休克后低剂量内毒素对血浆和肺泡灌洗液(BALF)中前炎症细胞因子白介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平变化的影响.方法:22只新西兰白兔分成4组:①低血容量性休克组6只:快速失血持续1小时,以心排血量低于基础值40%为准,休克恢复60分钟后再观察4小时;②内毒素组6只:以1 μg/kg的低剂量内毒素(LPS)静注;③休克加LPS组(6只):低血容量性休克恢复60分钟后再静注低剂量LPS;④对照组(4只).各组分别在休克前、休克60分钟、休克恢复60分钟、静注LPS 2小时和4小时5个时间点抽血.结果:休克组和休克加LPS组动物休克期血浆IL-1β水平有显著升高,休克恢复后回降正常;休克加LPS组在静注LPS后2~4小时血浆IL1-β浓度再次持续显著升高,且BALF中的IL-1β浓度与对照组比较也有显著升高.而TNF-α水平除在BALF中有明显升高外,在各组动物实验中均未见显著改变.休克加LPS组动物左肺干重与湿重比与对照组比较有显著差异(0.17±0.02比0.30±0.03).结论:前炎症细胞因子水平的升高提示短时的低血容量性休克可能启动了全身的炎症反应,增加了机体对低剂量LPS产生炎性肺水肿的敏感性;也提示体内全身炎症反应的启动物质是IL1-β而非TNF-α.

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