氯沙坦及其活性代谢物E-3174在中国不同民族健康人群中的群体药代动力学研究

建立氯沙坦及其活性代谢物E-3174在中国不同民族中的群体药代动力学模型,为临床个体化用药提供参考.采用HPLC荧光法同时测定氯沙坦及E-3174的血药浓度.应用非线性混合效应模型法(nonlinear mixed-effect modeling,NONMEM),分别尝试单室、二室和三室模型拟合来自50个中国健康受试者(包括汉族、蒙古族、朝鲜族、回族和维吾尔族)的血浆药物浓度-时间数据.采用正向模型化和逆向剔除的方法逐一考查了人口统计学和生化指标对氯沙坦基础模型的影响.氯沙坦的终模型和E-3174间采用一级动力学或转运隔室模型进行连接.在组合模型中对氯沙坦及其活性代谢物E-3174的药物动力学参数进行拟合,考察协变量对E-3174关键药代动力学参数的影响.非参数bootstrap法对模型的稳定性进行验证.线性消除的二室模型可较好拟合氯沙坦的数据.氯沙坦及其代谢物E-3174达峰时间分别为0.9和3.8小时.两个转运隔室可准确拟合E-3174滞后的达峰时间.群体拟合结果显示约有73.9％的氯沙坦转化为E-3174.民族因素能显著影响氯沙坦的清除率CL1o、隔室间清除率CL2和中心室的表观分布容积V1以及氯沙坦向E-3174的转运速率常数(Kt).1000次的bootstrap中有925次收敛成功.群体药代动力学模型经过验证稳定可靠.民族因素显著影响氯沙坦的清除率和氯沙坦向E-3174的转化,E-3174的药代动力学参数不受任何因素的影响.

海洋细菌Bacillus licheniformis中环脂肽类化合物的结构鉴定

从海洋细菌Bacillus licheniformis代谢产物中首次分离得到2个新表面活性肽(1,2),以及2个已知化合物(3,4).应用现代NMR技术解析了它们的化学结构,并应用化学与色谱相结合方法确定了氨基酸的构型.论文还探讨该类化合物的质谱裂解规律,为环脂肽类化合物的结构解析提供了快速分析方法.

Differential signaling regulatory networks governing hormone refractory prostate cancers

新型蛋白酶体抑制剂YSY-01A诱导PC-3M细胞自噬的作用

在前期研究中,YSY-01A通过抑制蛋白酶体活性,对多种肿瘤细胞表现出增殖抑制作用.但是,YSY-01 A对于与蛋白酶体途径有着密切联系的自噬系统的影响目前还不清楚.本文研究目的是探讨YSY-01A对自噬的影响与分子机制.研究结果表明,YSY-01A能够显著抑制PC-3M细胞的增殖(P＜0.001,IC50=287 nM,48 h),并且该抑制作用具有时间依赖性与浓度依赖性.YSY-01A (400 nM)能够在短时间内诱导PC-3M细胞自噬,12 h后自噬活动步入末期.分子实验结果表明,YSY-01A能够明显促进P53蛋白的磷酸化、抑制mTOR的活化,上调Beclin-1与LC3的表达.而在抑制自噬后,可增加PC-3M细胞对YSY-01A的敏感性.总之,YSY-01A可抑制PC-3M细胞增殖,并能够诱导PC-3M细胞自噬,自噬在12h后步入末期,抑制自噬后,可增强YSY-01A对PC-3M细胞的增殖抑制作用.

载舒尼替尼栓塞微球的制备及体外性质研究

近年来载药微球在栓塞治疗中引起了广泛关注.本研究采用反相悬浮聚合法制备了用于栓塞的聚乙烯醇/丙烯酸微球,首先筛分出粒径在100-1000 μm范围的微球,并以舒尼替尼为模型药物,根据离子交换原理制备出载药微球;系统地评价了空白微球(B-Ms)和载药微球(SU-Ms)的理化性质:微球的形态、粒径及其分布、平衡含水量、弹性性质等,考察了微球的载药和体外释药的规律.结果显示:微球外观圆整,载药前后微球的粒径均适用于栓塞,载药后微球平衡含水量下降,刚性增加,载药前后微球的弹性均适于栓塞;微球载药量和包封率主要受药液浓度的影响,载药微球在磷酸盐缓冲液(PBS)中缓慢释药,因此,舒尼替尼载药微球具有动脉栓塞治疗的潜在应用价值.

HPLC-DAD及HPLC-ESI-MS/MS法对马齿苋环多巴酰胺的定性定量研究

对中药马齿苋中环多巴酰胺类生物碱进行定性定量分析.采用HPLC-DAD及改进的HPLC-ESI-MS/MS方法,从马齿苋中鉴定了8个新环多巴酰胺OleraceinH-O和4个已知环多巴酰胺Oleracein A-D.通过分析11批样品,首次建立了马齿苋药材环多巴酰胺的HPLC指纹图谱,并同时对2个主成分Oleracein A(OA)和Oleracein B(OB)进行了定量研究,对总环多巴酰胺进行了半定量分析,结果表明,十一批马齿苋药材中OA和OB的含量分别为35.00-151.93 mg/kg和40.00-150.44 mg/kg,总环多巴酰胺的含量分别为314.16-928.60 mg/kg(以OA计算)或475.83-1393.00 mg/kg(以OB计算).本实验结果为马齿苋药材的质量评价和质量控制提供了新方法.

芡实多糖理化性质及抗氧化活性研究

采用水提醇沉、脱蛋白等工艺制备中药芡实多糖,并通过纤维素柱和葡聚糖凝胶柱分离纯化.精多糖分子量为15 367 Da,其单糖组成为葡萄糖:鼠李糖(0.0142:0.0026),理化反应和红外光谱均符合多糖特征.体外抗氧化实验表明,芡实多糖能够显著清除DPPH、超氧阴离子和过氧化氢等自由基,并具有较强还原力.体内抗氧化实验显示,芡实多糖能够显著提高D-半乳糖所致衰老小鼠的SOD、CAT、GSH-Px水平,降低MDA水平.结果表明,芡实多糖具有广泛的研究前景.

绿原酸、新绿原酸、隐绿原酸与溶菌酶相互作用的荧光光谱法研究

用荧光光谱法研究了绿原酸、新绿原酸、隐绿原酸与溶菌酶之间的相互作用.绿原酸(CA)、新绿原酸(NCA)、隐绿原酸(CCA)均能显著焠灭溶菌酶的内源荧光并以静态焠灭为主;随着温度的升高其结合常数和结合位点均呈现降低的趋势.根据热力学参数判断确定CA与LYSO之间以疏水作用力为主,NCA与LYSO之间以氢键和范德华力为主,CCA与LYSO之间以静电作用力为主.