中国药理学与毒理学杂志
Chinese Journal of Pharmacology and Toxicology 중국약리학여독리학잡지
- 主管单位： 军事医学科学院
- 主办单位： 军事医学科学院毒物药物研究所,中国药理学会,中国毒理学会
- 影响因子： 1.18
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 1000-3002
- 国内刊号： 11-1155/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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依维莫司和MK-2206联合用药协同抑制肝癌细胞增殖
目的 研究哺乳动物西罗莫司(雷帕霉素)靶蛋白(mTOR)抑制剂与AKT激酶抑制剂联合用药对肝癌细胞增殖的抑制作用.方法 mTOR抑制剂西罗莫司及衍生物依维莫司单独作用HepG2和BEL-7402肝癌细胞0,1,3,6,12和24 h,或与胰岛素样生长因子1受体抑制剂NVP-AEW541或AKT激酶抑制剂MK-2206联合作用24 h,Western蛋白质印迹法检测不同时间点mTOR激酶下游分子p70S6K和AKT激酶活性;依维莫司与MK-2206单独或联合作用肝癌细胞72 h,分别采用平板克隆和CCK8法检测细胞生长增殖和存活力.结果 单用西罗莫司和依维莫司可显著抑制肝癌细胞中p70S6K激酶活性(P<0.01),并在不同时间点反馈激活AKT激酶活性(P<0.05);NVP-AEW541或MK2206和依维莫司联合作用肝癌细胞后显著抑制AKT激酶的反馈激活(P<0.01);与使用依维莫司或MK-2206相比,联合使用依维莫司和MK-2206作用肝癌细胞后,显著抑制肿瘤细胞的克隆形成能力;肝癌细胞增殖率较依维莫司单用下降>45％(P<0.01).结论 肝癌细胞对西罗莫司及衍生物的耐药可能是通过反馈激活PI3K/AKT通路导致的,依维莫司联合使用MK-2206可协同抑制肝癌细胞的生长和增殖.
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二氢杨梅素通过上调自噬活性抑制MPP+诱导的PC12细胞损伤
目的 观察二氢杨梅素(DMY)对1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)诱导的PC12细胞损伤的影响并探讨其可能的机制.方法 含DMY 5,10,20,40和80μmol·L-1的培养液预处理PC12细胞0.5 h,培养液中加入自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-MA)10 mmol·L-1,再加入MPP+500μmol·L-1培养48 h.噻唑蓝(MTT)法检测细胞存活,丙酮酸二硝基苯腙比色法检测细胞培养液中乳酸脱氢酶(LDH)水平,透射电镜观察细胞的超微结构,Western蛋白质印迹法检测细胞中自噬相关蛋白Beclin-1和微管相关蛋白1轻链3(LC3)和P62的表达.结果 与细胞对照组比较,MPP+组细胞存活率显著降低(P<0.05),细胞培养液中LDH水平显著增加(P<0.05),细胞中自噬体的数量明显减少,自噬泡占胞质总面积的百分率显著降低(P<0.05),LC3-Ⅱ和Beclin-1的蛋白表达及LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值均显著降低(均P<0.05),P62的表达显著升高(P<0.05).与MPP+组比较,MPP++DMY 10～80μmol·L-1组细胞存活率显著升高(P<0.05),细胞培养液中LDH水平显著降低(P<0.05).与MPP+组比较,MPP++DMY 20μmol·L-1组细胞中自噬体数量明显增加,自噬泡占胞质总面积的百分率显著增加(P<0.05),LC3-Ⅱ和Beclin-1的蛋白表达和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值均显著增加(P<0.05),P62的表达显著降低(P<0.05).与MPP++DMY 20μmol·L-1组比较,MPP++DMY+3-MA组细胞存活率显著降低(P<0.05),细胞上清液中LDH水平显著增加(P<0.05).结论 DMY抑制MPP+诱导的PC12细胞损伤,其机制与上调细胞自噬活性有关.
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基于代谢组学方法研究淫羊藿95％乙醇洗脱部位对大鼠尿液潜在生物标志物的干预作用
目的 运用代谢组学方法分析淫羊藿95％乙醇洗脱部位(E95EE)对正常大鼠尿液中内源性物质代谢的影响,通过寻找相关代谢途径及潜在作用靶点,探究其标志物表达的差异是否会随体液循环分布影响机体的不同系统,从而产生潜在的保护或毒性作用.方法 SD大鼠随机分为正常对照组和E95EE给药组,各10只,E95EE组ig给予E95EE 17.1 g·L-1,1/d,连续20 d.正常对照组以等量生理盐水代替,于末次给药后用代谢笼收集大鼠12 h尿液,处理后进行UPLC-TOF/MS分析.结果 鉴定出9个差异性的内源性代谢产物,即3-sn-磷脂酸、l-1磷脂酰乙醇胺、草酰乙酸、甲酰-N-乙酰-5-甲氧基犬尿素烯胺、N-乙酰-5-羟色胺、5,10-甲酰四氢叶酸、N-亚氨代甲基l-l-谷氨酸盐、1-酰基甘油酮3-磷酸盐和亚硫酸;6条主要代谢通路,即柠檬酸的乙酰辅酶A生物合成、组氨酸代谢、甘油三酯代谢、色氨酸代谢、维生素A代谢、糖酵解与糖异生;推测E95EE可能通过降低3-sn-磷脂酸和草酰乙酸水平,上调N-亚氨代甲基l-l-谷氨酸盐的表达,从而对神经、心血管系统发挥保护作用;可能通过降低5,10-甲酰四氢叶酸和l-1磷脂酰乙醇胺水平,增加肿瘤发生的风险.结论 E95EE对正常大鼠神经系统、心脑血管系统、免疫系统及肿瘤相关疾病存在药效与毒性并存的干预作用,其作用机制与甘油三酯代谢、维生素A代谢和色氨酸和组氨酸代谢等通路有关.
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一氧化氮供体PABA/NO经线粒体途径诱导HepG2细胞凋亡
目的 研究新型一氧化氮(NO)供体,O2-{2,4-二硝基-5-〔4-(N-甲基氨基)苯甲酰氧基〕苯基}-1-(N,N-二甲基氨基)偶氮-1-鎓-1,2-二醇(PABA/NO)对人肝癌细胞凋亡的影响.方法 PABA/NO 7.5,15.0和30.0μmol·L-1处理细胞24 h后,CCK-8法检测细胞存活率,倒置显微镜下检测细胞形态,DAF-FM DA荧光染色法检测细胞内NO水平,膜联蛋白(Annexin)Ⅴ-FITC/PI双染法检测细胞凋亡率,罗丹明123(Rh123)染色法检测细胞线粒体膜电位,Western蛋白质印迹法检测Bcl-2、Bax、活化胱天蛋白酶3、细胞色素c(Cyt c)和凋亡诱导因子(AIF)蛋白表达.结果 与细胞对照组比较,PABA/NO可显著抑制HepG2细胞存活,24 h时IC50值为(10.8±0.6)μmol·L-1;形态上出现胞膜皱缩、细胞扁圆等变化;细胞内NO水平提高,荧光强度分别为121±9(P<0.05),174±31(P<0.05)和230±43(P<0.01);凋亡率由原来的(2.9±0.5)％增加至(17.0±4.5)％,(39.8±5.4)％和(74.3±45.2)％(P<0.01);细胞内Rh123的荧光强度由原来的668±69下降到605±73,420±65(P<0.05)和242±47(P<0.01);PABA/NO引起Bcl-2表达下调(P<0.01)、Bax及活化胱天蛋白酶3表达上调,胞浆中Cyt c的表达由原来的0.15±0.04升高到0.27±0.06(P<0.05),0.38±0.07(P<0.01)和0.82±0.16(P<0.01).胞核中AIF的表达由原来0.183±0.032升高至0.231±0.011,0.682±0.020(P<0.01)和0.966±0.090(P<0.01).加入NO清除剂羧基(carboxy)-PTIO后,可逆转PABA/NO引起的Bcl-2表达下调,对Bax、活化胱天蛋白酶3、胞浆中Cyt c和胞核中AIF蛋白表达的上调也有一定的逆转作用(P<0.01).结论 PABA/NO可能经线粒体途径诱导HepG2细胞凋亡.
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槲皮素对非酒精性脂肪肝模型大鼠硬脂酰辅酶A去饱和酶1和肝X受体α表达的影响
目的 探讨硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)和肝X受体α(LXR-α)在大鼠非酒精性脂肪肝(NAFLD)发病机制中的作用及槲皮素对SCD1和LXR-α表达的影响.方法 56只雄性SD大鼠随机分为正常对照组(16只)和高脂组(40只),分别予以普通饲料或高脂饲料喂养.8周后,正常对照组和高脂组各取8只大鼠,肝组织HE染色出现大量肝细胞脂肪变性及炎症细胞浸润,确认NAFLD造模成功.将NAFLD组(32只)进一步随机分为NAFLD模型组及槲皮素75,150和300 mg·kg-1治疗组(1次·d-1,ig).4周后,测血液谷丙转氨酶(GPT)、谷草转氨酶(GOT)、总胆固醇(TC)和甘油三脂(TG)水平;取肝组织进行HE染色观察病理变化;免疫组化检测SCD1和LXR-α蛋白表达水平;实时定量逆转录聚合酶链式反应(RT-qPCR)检测SCD1和LXR-α的mRNA水平;Western蛋白印迹法检测LXR-α蛋白水平.结果 与正常对照组比较,第8周未,高脂组大鼠体质量显著增加(P<0.05),肝细胞内可见大量脂滴,并出现了不同程度的炎症细胞浸润和坏死,血清GOT,GPT,TC和TG水平明显升高(P<0.05);第12周末,SCD1 mRNA和蛋白表达减少(P<0.01),LXR-αmRNA和蛋白表达增高(P<0.01).与NAFLD模型组比较,各槲皮素治疗组大鼠12周末体质量明显减轻(P<0.05),槲皮素150和300 mg·kg-1治疗组大鼠脂肪变性评分和炎症程度评分降低(P<0.05,P<0.01),血清GOT,GPT,TC和TG水平降低(P<0.01),SCD1蛋白表达增加(P<0.05).结论 槲皮素对高脂饮食诱导的NAFLD大鼠有治疗作用,其机制与SCD1表达增加和LXR-α表达降低有关.
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应用液质联用法同时测定新西兰家兔血浆中左炔诺孕酮和炔雌醇浓度及其药动学
目的 建立液相色谱-质谱联用法(HPLC-MS/MS)测定新西兰家兔血浆中左炔诺孕酮(LNG)和炔雌醇(EE)浓度的方法,并探讨LNG/EE复方避孕贴多次给药后药动学特征.方法 6只雌性新西兰家兔连续10次给予LNG/EE复方避孕贴(5 cm×4 cm,每贴含LNG 5.35 mg,EE 0.11 mg),每3 d1贴,连续给药30 d,分别于给药后不同时间耳缘静脉采血,血浆样品经丹酰氯衍生化后,采用HPLC-MS/MS测定血浆中LNG和EE浓度,并采用DAS3.0软件计算首末次给药的主要药动学参数.结果 LNG的线性范围为0.10～20.00μg·L-1,低定量限为0.10μg·L-1,提取回收率均>78.30％,日内精密度<7.38％、日间精密度<12.89％.首次给药后LNG的主要药动学参数为:峰浓度Cmax为(8.10±2.38)μg·L-1,达峰时间(Tmax)为(2.38±1.45)h,西药浓度-时间曲线下面积(AUC)(0-768)为(142.35±36.99)h·μg·L-1;末次给药后LNG的药动学参数:Cmax为(7.05±1.07)μg·L-1,Tmax为(2.71±1.83)h,AUC(0-768)为(141.95±22.31)h·μg·L-1.EE的线性范围为0.02～5.00μg·L-1,低定量限为0.02μg·L-1,提取回收率均>79.99％,日内精密度<3.28％、日间精密度<12.76％.首次给药后EE的药动学参数:Cmax为(0.18±0.04)μg·L-1,Tmax为(2.50±1.30)h,AUC(0-768)为(2.65±0.56)h·μg·L-1;末次给药后EE的药动学参数:Cmax为(0.17±0.07)μg·L-1,Tmax为(2.17±0.26)h,AUC(0-768)为(2.02±0.82)h·μg·L-1.结论 建立的HPLC-MS/MS法准确灵敏,可用于同时测定血浆中LNG和EE的浓度.新西兰家兔给予LNG/EE复方避孕贴后首末次主要药动学参数无显著性差异,且多次给予此避孕贴后体内血药浓度无蓄积.
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鱼藤酮诱导帕金森病模型的制备方法及其机制研究进展
建立与临床疾病特征相似的帕金森病(PD)模型对研究治疗PD的药物至关重要.鱼藤酮具有极强的亲脂性,能透过血脑屏障和细胞膜,其致PD动物模型的行为学改变和病理学特征均与临床PD具有很大的相似性.鱼藤酮诱导PD动物模型的方法有立体定位、静脉注射、腹腔注射、皮下注射、脑微透析、灌胃、皮下埋置缓释微球和皮肤接触给药等,体外模型多采用SH-SY5Y和PC12细胞及多巴胺神经元的培养方法;毒性机制包括α-突触核蛋白异常聚集、线粒体功能异常和活性氧产生增加、抗氧化防御系统受损及神经细胞凋亡和神经细胞自噬途径等.本文对鱼藤酮诱导PD模型的体内、外方法及其毒性机制进行系统阐述,旨在为构建更接近PD特征的模型提供参考.
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藏药植物药内源性生物碱类毒性成分的代谢转化及减毒特征研究进展
某些藏药植物药中的活性成分同时也是毒性成分,需要在使用中确切了解其作用机制及代谢途径.毒性较大的藏药植物药,其内源性毒性成分主要为生物碱,如乌头类、甲基牛扁碱等二萜生物碱、莨菪烷类生物碱、马钱子碱、士的宁、罂粟碱和苦马豆素等.藏药植物药中具有代表性的内源性生物碱类毒性成分多存在于根、种子和果实中,多因其剧毒或高毒化学物本质,表现出神经毒性和心脏毒性.一般经去烷基、羟基化和水解等Ⅰ相代谢过程及与葡萄糖醛酸、磺酸结合等Ⅱ相代谢过程,产生多种高极性和毒性减弱的代谢产物,排出体外.多种生物碱的中毒剂量与治疗剂量相近,藏药典籍中常采用炒制、奶制、青稞酒制和诃子配伍等减毒后入药.本文针对包括乌头类二萜双酯、莨菪烷和马钱子碱等在内的5类12种生物碱,着重评述其代谢转化、减毒和安全性评价特点,以期为制定藏药植物药内源性毒性成分限量、临床用药和减毒治疗提供全面参考.
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表没食子儿茶素没食子酸酯作为Nrf2/ARE信号通路激活剂的研究进展
表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是绿茶含量多、活性强的有效成分,是绿茶生物学功效的主要研究对象.大量研究表明,EGCG具有抗氧化、清除自由基、抗癌等生物学活性,并参与多条信号通路的调控.核转录因子红细胞系-2p45相关因子2/抗氧化反应元件(Nrf2/ARE)信号通路调节Ⅱ相解毒酶、抗氧化酶和抗炎蛋白等物质转录,直接影响细胞氧化应激水平,是调控氧化还原水平的核心通路.研究表明,EGCG对Nrf2/ARE信号通路具有激活作用,在泌尿、呼吸、心脑血管和消化等众多系统中发挥作用.本文总结了EGCG作为Nrf2/ARE信号通路激活剂的研究进展,为EGCG开发利用提供参考.
| 年 | 期数 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 z1 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2001 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2000 | 01 02 03 04 05 06 |
| 1999 | 01 02 03 04 |
