党参和甘草糖复合物对IEC-6细胞迁移和膜电位的影响

目的：观察党参糖复合物和甘草糖复合物对小肠上皮细胞IEC-6迁移和细胞膜电位的影响，探讨益气健脾中药党参和甘草促进胃肠黏膜损伤修复的作用机制。方法在正常或钾通道抑制剂4-氨基吡啶（4-AP）负荷下，分别加入党参和甘草糖复合物（25~200 mg·L-1）与IEC-6细胞培养24 h，相差显微镜下观察细胞迁移数，流式细胞仪检测细胞膜电位。结果与细胞正常对照组比较，党参和甘草糖复合物（50和100 mg·L-1）可提高细胞迁移数（P<0.01，P<0.05）。与正常对照组比较，4-AP可减少细胞迁移数（P<0.01）；与4-AP模型组比较，党参和甘草糖复合物（50~200 mg·L-1）可逆转4-AP所致的细胞迁移抑制（P<0.01）。流式细胞仪检测结果表明，与正常对照组比较，党参和甘草糖复合物（50 mg·L-1）可提高细胞膜电位（P<0.01），增加细胞膜超极化水平；与正常对照组比较，4-AP模型组细胞膜电位降低（P<0.01），增加细胞膜去极化水平；与4-AP模型组比较，党参和甘草糖复合物（100和200 mg·L-1）可逆转4-AP所致的细胞膜去极化（P<0.01）。结论党参和甘草促进胃肠黏膜损伤修复的作用机制，可能与其糖复合物影响小肠上皮细胞迁移的多胺介导钾通道激活信号通路有关。

酮康唑对大鼠鼻腔和灌胃给予咪达唑仑及其代谢产物药动学差异的影响

目的：在系统比较大鼠鼻腔和灌胃给予咪达唑仑药动学特征的基础上，进一步比较酮康唑对2种给药途径药动学的影响。方法24只大鼠随机分为4组，每组6只。其中2组分别经鼻腔或灌胃只给予咪达唑仑（1 mg?kg-1），另外2组联用细胞色素P450酶3A（CYP3A）抑制剂酮康唑（30 mg?kg-1）后再分别经鼻腔或灌胃给予咪达唑仑，不同时间点采集血样，测定咪达唑仑和1′-羟基咪达唑仑浓度，计算药代动力学参数，并进行统计学分析。结果大鼠单独经鼻腔和灌胃给予咪达唑仑后，原型药物的达峰时间（Tmax）分别约为2和25 min，药时曲线下面积（AUC）分别为296和179μg?L-1?h。合用酮康唑后，在鼻腔和灌胃给药条件下，咪达唑仑原型药物在大鼠体内的AUC分别增加到原来的2.1和3.3倍。但是，酮康唑不改变咪达唑仑鼻腔给药的Tmax，而合用酮康唑后，咪达唑仑灌胃给药的Tmax延长至1.14h。结论咪达唑仑经鼻腔给药与经口服给药相比，吸收迅速、药物暴露量大，更适合于临床急救。咪达唑仑经鼻腔给药合用酮康唑后，不改变吸收速度，但抑制其代谢转化，药物体内驻留时间明显延长；咪达唑仑口服给药合并给予酮康唑后，吸收减慢，抑制代谢转化，体内药物暴露量明显增加。由于咪达唑仑的中枢镇静作用，2种途径合用酮康唑时均应考虑适当减少给药剂量或延长给药间隔。

补骨脂素和异补骨脂素在大鼠和人肝微粒体的酶促动力学

目的：研究中药有效成分补骨脂素和异补骨脂素的细胞色素P450（CYP）酶促动力学特征，比较其结构和种属差异，为体内药代动力学特征的预测提供科学依据。方法建立补骨脂素和异补骨脂素的液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）检测方法，在优化人和大鼠肝微粒体孵育体系和评价体外代谢稳定性的基础上，进行了代谢稳定性和酶促动力学研究，应用非线性回归法计算大反应速率（Vmax）和米氏常数（Km）。结果应用建立的LC-MS/MS检测方法，补骨脂素、异补骨脂素在肝微粒体孵育液中定量范围为0.1~50.0μmol·L-1，线性关系良好，精密度和准确度等满足检测要求。体外代谢稳定性研究显示，当底物浓度为1μmol·L-1，蛋白浓度为0.5 g·L-1，孵育40 min内，补骨脂素和异补骨脂素在大鼠和人肝微粒体呈线性消除，体外半衰期分别为74.5，95.0，74.5和173.3 min。补骨脂素在大鼠和人肝微粒体中的Vmax分别为：（1.140±0.080）μmol·min-1·g-1蛋白，（0.620±0.060）μmol·min-1·g-1蛋白；Km分别为（12.9±0.3）μmol·L-1和（7.4±1.3）μmol·L-1。异补骨脂素在大鼠和人肝微粒体中的Vmax分别为（0.251±0.012）μmol·min-1·g-1蛋白和（0.103±0.014）μmol·min-1·g-1蛋白；Km分别为：（3.0±0.4）μmol·L-1和（3.4±0.7）μmol·L-1。结论补骨脂素和异补骨脂素的CYP酶促动力学特征及代谢稳定性具有一定的种属和结构差异，在大鼠两者基于CYP酶的代谢清除过程可能相似。而在人体，异补骨脂素的CYP代谢清除可能慢于补骨脂素，导致药代动力学特征的差异。

过氧化氢诱导血管平滑肌细胞内质网应激及其自噬作用

目的：观察过氧化氢（H2O2）诱导血管平滑肌细胞（VSMC）内质网应激及其自噬的作用机制。方法体外培养VSMC细胞，加入H2O250，100，200，400，600，800，1200和1600μmol·L-1分别作用12和24 h后，MTT法检测H2O2对VSMC的抑制率；倒置相差显微镜观察H2O2对VSMC细胞形态的影响；采用间接免疫荧光法检测自噬相关蛋白微管相关蛋白轻链3（LC3）和泛素结合蛋白p62的表达，采用Western蛋白印迹法检测自噬相关蛋白人卷曲螺旋肌球蛋白样BCL2相互作用蛋白/自噬基因（Beclin-1）和LC3、内质网应激相关蛋白葡萄糖调节蛋白78（GRP78）和CCAAT-增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）及自噬上游信号通路哺乳动物西罗莫司（雷帕霉素）靶蛋白（mTOR）的表达。结果 MTT结果显示，H2O250~1600μmol·L-1作用VSMC细胞12和24 h，VSMC细胞存活率明显降低，12和24 h的IC50分别为（597.2±2.3）和（447.4±1.7）μmol·L-1。倒置相差显微镜观察可见H2O2400μmol·L-1组VSMC收缩变圆。H2O2400μmol·L-1作用VSMC 12 h时，细胞存活率由（97.5±0.1）%下降至（74.4±1.0）%；作用VSMC 24 h，下降至（56.8±0.9）%（P<0.01）。激光共聚焦显微镜检测发现，H2O2400μmol·L-1作用VSMC 8 h，细胞浆中LC3和p62蛋白随H2O2作用时间的延长表达增加。LC3与p62的共定位显示，H2O2400μmol·L-1作用8 h明显。Western蛋白印迹结果表明，H2O2诱导内质网应激相关蛋白GRP78，CHOP和自噬相关蛋白Beclin-1，LC3Ⅱ/LC3Ⅰ的表达显著增加（P<0.01），mTOR的表达显著降低（P<0.01）。结论 H2O2可能通过诱导VSMC内质网应激激活自噬。

狭鳕鱼皮胶原蛋白肽经由水通道蛋白质3信号分子对过氧化氢诱导的HaCaT细胞氧化损伤的保护作用

目的：探讨狭鳕鱼皮胶原蛋白肽对H2O2诱导HaCaT细胞氧化损伤保护作用及分子作用机制。方法狭鳕鱼皮胶原蛋白肽50，100，200 mg·L-1组预处理12 h后，加入300μmol·L-1的H2O2培养12 h。采用酶生化法测定细胞上清液中过氧化氢酶（CAT），谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px），总超氧化物歧化酶（T-SOD）和总抗氧化能力（T-AOC）的水平。Western蛋白印迹法检测细胞内水通道蛋白质3（AQP3）表达水平。结果与正常组相比，狭鳕鱼皮胶原蛋白肽浓度小于300 mg·L-1时无细胞毒性。H2O2300μmol·L-1组的细胞存活率降低到54.0%（P<0.01）。预先给狭鳕鱼皮胶原蛋白肽50，100，200 mg·L-1组处理12 h使得细胞存活率相应增加到69.4%，79.4%和89.1%（P<0.05，P<0.01）。与模型组相比，狭鳕鱼皮胶原蛋白肽50，100，200 mg·L-1组的CAT，GSH-Px，T-SOD和T-AOC含量提高，其中200 mg·L-1组的CAT，GSH-Px， T-SOD和T-AOC含量相应升高了56.90%，48.68%，48.24%和71.43%（P<0.01）。与模型组相比，狭鳕鱼皮胶原蛋白肽200 mg·L-1组AQP3表达量减少得多，降低到67.1%（P<0.01）。结论狭鳕鱼皮胶原蛋白肽可保护H2O2诱导的氧化损伤，其机制可能与增强抗氧化能力和减少AQP3表达水平有关。

大黄酚对氨诱导小鼠星形胶质细胞c-fos和c-jun mRNA表达下调的影响及其相关机制

目的：探讨大黄酚对氨诱导小鼠星形胶质细胞的影响及相关机制。方法原代小鼠星形胶质细胞共分5组，分别同时加入氯化铵5 mmol·L-1+大黄酚0.1，1.0和10.0 mg·L-1（共3组），氯化铵5 mmol·L-1+细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）抑制剂UO126（10μmol·L-1）组和氯化铵5 mmol·L-1+p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）抑制剂SB239063（10μmol·L-1）组，处理48 h。紫外分光法测定氧化应激指标丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）的含量以及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）和一氧化氮合酶（NOS）的活性；Western蛋白印迹法检测ERK1/2和p38 MAPK磷酸化水平，RT-PCR 检测c-fos和c-jun mRNA的表达。结果与氯化铵5 mmol·L-1相比，大黄酚1.0和10.0 mg·L-1显著改善氨诱导的细胞氧化应激，降低了MDA和NO的含量及NOS的活性（P<0.05），明显升高了GSH-Px和SOD的活性（P<0.05）；大黄酚1.0和10.0 mg·L-1也明显降低氨诱导ERK1/2和p38 MAPK的磷酸化增加（P<0.05）；大黄酚0.1，1.0和10.0 mg·L-1，UO126和SB239063均可逆转氨诱导c-fos和c-jun mRNA表达下调的作用（P<0.05）。结论大黄酚通过抗氧化机制影响ERK1/2和p38 MAPK的磷酸化，进而逆转氨诱导c-fos和c-jun mRNA表达下调。

《中国药理学与毒理学杂志》再次被收录为“中国科学引文数据库（CSCD）来源期刊”

全人源抗人肿瘤坏死因子α单克隆抗体注射液对食蟹猴的长期毒性试验

目的：评价全人源抗人肿瘤坏死因子α单克隆抗体（抗-hTNF-αFHMA）注射液对食蟹猴的长期毒性。方法将40只食蟹猴随机分成5组，分别为阴性对照组、阿达木单抗10 mg·kg-1对照组和抗-hTNF-αFHMA 2，10和50 mg·kg-1组，经皮下注射每周给药1次，连续给药5次，停药后恢复期4周。实验期间进行临床观察、体质量、体温、心电图、血细胞计数、凝血功能、血液生化、尿液、眼科、免疫指标、脏器及组织病理观察，同时进行血药浓度检测，分析毒代动力学参数。结果实验期间各组食蟹猴的观察、体质量、体温、心电图参数、眼科检查、血细胞计数、凝血功能、血生化、尿液分析、淋巴细胞亚群、细胞因子、血清免疫球蛋白和血清补体等指标均未见与给药相关的具有毒理意义的改变；抗-hTNF-αFHMA和阿达木单抗均可引起食蟹猴体内产生抗药抗体，且具有中和活性。抗-hTNF-αFHMA在体内基本呈线性动力学特征。相同剂量下与阿达木单抗呈现相似的免疫原性和代谢动力学特征。结论抗-hTNF-αFHMA未观察到不良反应的剂量为50 mg·kg-1，相当于临床拟用剂量（0.67 mg·kg-1）的75倍，表明抗-hTNF-αFHMA临床应用安全性较好。

补骨脂醇提物对大鼠尿内源性代谢产物的影响

目的：基于代谢组学的方法研究补骨脂醇提物（EEFP）对正常大鼠尿液内源性代谢产物的影响。方法雄性SD大鼠每天1次分别ig给予EEFP 0.54，1.08和1.62 g·kg-1，连续给药2周，末次给药后收集12 h尿液。应用超高效液相色谱/四极杆飞行时间质谱（UPLC-Q-TOF-MS）分析尿液，MassLynx采集并处理数据，采用主成分分析（PCA）方法和偏小二乘判别分析（PLS-DA）方法，分析各组大鼠内源性代谢产物的差别，通过正交偏小二乘法（OPLS-DA）、变量重要程度（VIP）和t检验筛选潜在生物标志物并测定其相对含量。结果 PCA结果显示，各组样本点较好地聚合在一起，各EEFP给药组与空白对照组互相完全分离，且与空白对照组之间的距离随EEFP给药剂量的增加而增大；EEFP 0.54，1.08和1.62 g·kg-1中对甲酚葡糖苷酸和半乳糖-β-1，4-木糖相对含量分别为40.0±11.2，2.7±2.6，16.8±6.3和45.9±16.4，32.6±22.1，8.0±8.3，明显低于空白对照组的107.0±26.9和82.3±13.6（P<0.01）；EEFP 1.08和1.62 g·kg-1中5-L-谷氨酰基-牛磺酸、葡萄糖酸内酯相对含量分别为22.4±10.0，47.6±19.1和138.2±18.8，337.3±64.0，明显高于空白对照组的2.6±1.6和20.5±6.8（P<0.01）；EEFP 1.62 g·kg-1组D-泛酸-L-半胱氨酸相对含量为74.2±31.5，明显高于空白对照组的0.6±0.5（P<0.01）；随EEFP给药剂量的增加，D-泛酸-L-半胱氨酸、5-L-谷氨酰基-牛磺酸和葡萄糖酸内酯含量呈升高的趋势（P<0.01），半乳糖-β-1，4-木糖和对甲酚葡糖苷酸含量呈下降的趋势（P<0.01）。结论 EEFP给药2周后，大鼠尿内源性物质有显著改变，与能量代谢、酪氨酸和牛磺酸代谢以及葡萄糖代谢有关。

镉胁迫对昆虫的毒性效应及昆虫防御机制的研究进展

镉是重要的重金属污染物之一，其毒性大，蓄积性强，易对人类健康造成严重危害，这种危害也涉及到无脊椎动物，尤其是镉胁迫对昆虫的影响已引起人们关注。环境中的镉可通过摄食和呼吸等途径进入昆虫体内，影响昆虫的生长发育，并通过氧化损伤等途径诱导细胞凋亡。昆虫对镉胁迫有一定的防御能力，可在一定程度上依靠金属结合蛋白、抗氧化酶、热休克蛋白的保护作用及排泄行为的解毒作用减少镉对机体的损害。镉的毒性效应可能随昆虫种类不同而不同。本文就镉胁迫对昆虫生长和发育的影响、诱导细胞凋亡的分子机制以及昆虫对镉胁迫的防御机制等研究进展进行回顾综述。

量子点体内生物转运和转化特征及毒性研究进展

作为新型荧光纳米材料，量子点（QD）在生物医学领域具有广泛的应用前景。然而，QD暴露引发的潜在毒性问题也不容忽视。QD在体内的毒性作用与其在体内的生物转运和转化有紧密的联系，而QD在体内的生物转运和转化过程会受到暴露途径、暴露剂量、表面修饰材料以及粒径等因素的影响。其中，QD的暴露途径会影响QD在体内的吸收和分布；暴露剂量会影响QD在体内的代谢和排泄，进而影响量子点在体内的分布；表面修饰材料会影响QD在体内的分布、代谢和排泄；粒径则可影响QD在体内的吸收、分布以及排泄，粒径较大的QD更易在体内存留，且难以清除。QD进入体内后，可通过循环系统在肝和肾等组织器官中蓄积和降解，其降解产物可经肝、脾和肾等组织器官的代谢作用后，经粪便和尿液排出体外；此外，QD可与体内生物大分子相互作用，损伤遗传物质，影响基因的表达水平，影响肝、肾和神经等组织器官的功能，使组织器官出现病理和功能损伤。

癌细胞代谢相关的耐药干预方法的研究进展

癌细胞的代谢与正常细胞有很大差别，癌细胞主要由无氧糖酵解供能，其脂肪酸及谷氨酰胺的合成也都高于正常细胞。而癌细胞代谢中的Warburg效应、脂肪酸合成及谷氨酰胺降解失调中一些关键酶的活性与癌细胞耐药密切相关。例如，乳酸脱氢酶A与乳腺癌的紫杉醇/曲妥珠单抗耐药相关；脂肪酸合成酶与乳腺癌的多西紫杉醇/曲妥珠单抗/多柔比星耐药相关；谷氨酰胺酶与胃癌的顺铂耐药相关等。因此，针对这些与癌细胞耐药相关的代谢途径的治疗方法，与化疗药物联合应用，可能会克服癌细胞耐药。本文综述癌细胞代谢与癌症耐药的关系，即通过抑制代谢过程中关键酶的活性来克服癌细胞耐药，终提高癌症治疗疗效。

中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第一次全国学术大会征稿启事

基于生理药代动力学模型在药物评价中的应用进展

基于生理的药代动力学（PBPK）模型是当前药物研究领域的重要方法，已被广泛应用于药物发现和开发的各个阶段。在药物发现阶段，利用PBPK模型对药物药代动力学性质进行预测，完成对候选药物的筛选；在临床前阶段，通过结合体外数据和生理放大系数，利用PBPK模型预测候选药物在动物和人的整体药代动力学行为，并结合体外代谢实验，可提前预测药物药物相互作用；在临床阶段，PBPK模型有助于预测不同参照人群（不同年龄、不同疾病状态、不同种族）的差异，尤其是对儿童给药剂量及采样时间的预测。目前，PBPK模型的输入参数多为群体均值，难以达到服务个体的目的。在个体化需求前提下，要求模型的输入参数更能反映个体特征，且导入更加符合实际生理条件的时间参数。本文综述了PBPK模型的原理和特征，及其在药物发现阶段、临床前开发阶段、临床开发阶段、药物相互作用和个体化用药的应用，并简要介绍了常用的PBPK软件的特点。

γ-分泌酶的空间结构及调节剂的研究进展

γ-分泌酶是与阿尔茨海默病相关的Ⅰ型跨膜蛋白酶。它包括早老素、早老素增强子2、前咽缺陷蛋白1和呆蛋白（nicastrin）4个亚基。近研究利用超低温电子显微镜在高分辨率的条件下首次揭示了人源γ-分泌酶“马蹄形”的三维空间结构以及各亚基的排列顺序，有助于更深入地认识该酶的调控通路及作用机制。此外，包括非甾体类抗炎药等在内的γ-分泌酶调节剂在体外实验中被证实能抑制γ-分泌酶的活性并选择性地降低β淀粉样蛋白片段42的水平，为阿尔茨海默病的防治提供了有效途径，具有广阔的开发前景，成为近年来的研究热点。本文就γ-分泌酶各亚基调控通路、人源γ-分泌酶的精细三维空间结构以及γ-分泌酶的调节剂进行综述。

量子点遗传毒性研究进展

有关量子点（QD）的遗传毒性作用研究取得了一定进展。研究显示，QD进入内环境后通过产生活性氧和释放有毒内核离子这两种机制产生遗传毒效应。彗星实验及微核实验表明，QD产生的遗传毒效应主要是DNA损伤和染色体畸变。DNA损伤和染色体畸变的程度受多个影响因素控制：QD浓度越高毒效应越强；QD粒径越小越易进入细胞核并产生遗传损伤；表面带负电荷的QD毒性更强；裸核QD的毒性比外壳包覆的QD毒性强。另外，QD在不改变细胞遗传物质的条件下，通过表观遗传学改变也可产生遗传效应，使有害效应持续存在。

网络药理学与中医药现代研究的若干进展

中医药具有以整体观和辨证论治为特色的理论体系和几千年的临床实践经验，中医药现代化亟需建立符合其整体特点的科学研究方法。随着医学与生命科学研究步入大数据时代，系统生物学、多向药理学、生物信息学等多学科快速发展，网络药理学作为药物研究的新模式应运而生，其整体性、系统性的特点与中医药整体观、辨证论治、组方配伍的原则不谋而合。网络药理学从整体的角度探索药物与疾病间的关联性，强调从“单靶标”向“网络靶标”研究模式的转变，因此，它与中医药的有机结合是一个富有原创性的研究方向。本文简要分析和论述了网络药理学在中医“理法方药”诊疗过程中的有关研究进展，以及中药网络药理学面对的挑战，并对进一步研究提出了一些建议。

向2015年为本刊审稿的编委和专家表示衷心的感谢！

灵芝抗肿瘤作用的免疫学机制及其临床应用

灵芝的抗肿瘤作用与其免疫调节作用密切相关。本文在我们的研究工作的基础上，结合国内外文献论述灵芝抗肿瘤作用的免疫学机制，包括灵芝促进单核巨噬细胞和自然杀伤细胞功能；促进树突状细胞成熟、分化和抗原提呈功能；活化淋巴细胞、增强细胞毒T细胞的功能及促进细胞因子的生成；抑制肿瘤细胞的免疫逃逸反应；以及灵芝免疫治疗的基础研究等。涉及免疫学指标的灵芝的临床研究结果也一并介绍。

蛋白质组技术在中药配伍药理学和毒理学机制研究中的应用

配伍用药是中药遣药组方、辨证施治的主要形式和应用特点。组方的宜忌多来自前人经验的总结，大多缺少相应的分子机制研究做配伍的理论支撑。作为规模化研究蛋白质的工具，蛋白质组技术可以从整体水平，较全面地呈现中药多种有效成分进入机体后发挥的多途径、多靶点调控过程，进而揭示中药配伍发挥宜忌作用的分子机制。本文对近年蛋白质组技术，包括双向电泳、荧光双向差异凝胶电泳技术和基于稳定同位素标记的相对和绝对定量技术在中药配伍宜忌和相应的药理毒理学机制研究中的应用进行综述，为进一步探讨中药配伍宜忌原理，更好地实现中药现代化和实际临床用药发展提供理论指导基础。

中药配伍禁忌复杂毒效物质相互作用研究思路与方法

随着人类社会对健康需求的日益提高和科学认知水平的不断深入，中药的合理应用以及安全性和有效性问题受到社会的广泛关注。随着以“十八反”为代表的中药配伍禁忌研究逐渐深入，对中药配伍禁忌物质基础的认知达到新的水平。本文基于中医配伍理论体系中的代表性禁忌配伍药组为研究对象，通过构建毒效生物学评价相关联、配伍毒性效应物质相兼顾、体外-体内药物相互作用评价相结合和药味配伍-成分协同分层次递进研究等中药配伍禁忌复杂毒效物质相互作用的适宜研究方法和技术体系，形成了以反药组合-毒效物质-量毒效关系-体内外转化与代谢特征相互关联的中药配伍禁忌复杂毒效物质研究思路，为中药配伍禁忌现代研究提供了有益的参考和借鉴。

孕烷X受体对细胞色素P450 CYP3A基因表达的调控在中药配伍禁忌及中药毒性早期预测中的应用

中药配伍禁忌是药物与机体相互作用本质的具体体现，是中药配伍理论的重要组成内容。毒性早期预测是药物安全性评价的重要组成部分。快速、早期获得药物可能的毒性反应数据，建立一种简单、可靠地中药配伍禁忌和中药毒性早期预测方法，是当今毒理学领域研究的重点之一。孕烷X受体（PXR）是一种配体依赖性转录因子，大量临床药物作为其配体或激活剂通过激活PXR而诱导细胞色素P450 CYP3A （CYP3A）基因表达。联合用药过程中，PXR的激活可能会增加药物发生相互作用和不良反应的风险，导致药效降低甚至产生毒性。本文从PXR-CYP3A途径为药物相互作用研究提供分子学机制，以及为中药配伍禁忌的研究和药物毒性早期预测提供了新思路。

基于毒性整体早期评价的“十八反”中药配伍禁忌毒性表征的研究思路及方法

鉴于目前中药毒性研究主要存在的体外评价不能全面真实地反映机体状态、传统的检查方法对毒性早期评价不敏感和毒性评价指标不能综合判断中药配伍是否致毒、增毒的问题，本文通过构建“毒性整体早期评价筛选-验证及优化-应用”的中药靶器官毒性早期评价的研究方法，主要包括基于代谢动态指纹谱对靶器官毒性整体早期评价生物标志物的筛选、优化和验证、生物学意义的阐释以及在中药配伍禁忌中的应用等研究内容，试图寻找敏感的、先于常规生化指标变化的靶器官毒性早期评价生物标志物。通过分析“十八反”配伍组合作用于整体动物后生物标志物的变化规律，发现黑顺片具有心脏毒性，半夏、瓜蒌、贝母、白蔹以及白芨均无心脏毒性，反药配伍组合后均产生心脏毒性且相较黑顺片单味药毒性均有所增加，明确回答“半蒌贝蔹及攻乌”中药配伍前后是否致毒、增毒的科学问题。