中国实验血液学杂志
Journal of Experimental Hematology 중국실험혈액학잡지
- 主管单位: 实验血液学杂志
- 主办单位: 中国科学技术协会
- 影响因子: 0.98
- 审稿时间: 1-3个月
- 国际刊号: 11-4423/R
- 国内刊号: 陈潮
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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CRISPR/Cas基因编辑技术及其在血液系统疾病中的应用
CRISPR/Cas基因编辑技术是近年来新兴的对特定位点进行基因编辑的技术,利用CRISPR/Cas系统在某一特定位点导入目的基因,可以使有基因缺陷的细胞恢复正常功能,也可以在正常细胞内导入疾病相关基因从而构建相应疾病模型.CRISPR/Cas技术具有精确的打靶作用,作为基因剪切和编辑工具而广泛应用于各种实验,能够帮助深入研究基因功能以及治疗遗传性疾病.目前,CRISPR/Cas技术正成为农业、畜牧业、生物技术及医学领域的研究热点,本文就CRISPR/Cas系统在血液系统疾病中的新研究进展作一综述.
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肿瘤浸润性淋巴细胞在血液肿瘤中作用的临床研究进展
血液肿瘤是儿童时期常见的恶性肿瘤.系统化诊断与治疗见证了近30年的长足进步,如儿童急性淋巴细胞性白血病5年无事件生存率达到80%以上.然而,仍有20%-25%的患儿复发,化疗完全缓解后体内残存的微量白血病细胞即微小残留病被认为是复发的主要原因之一.免疫系统中T细胞是清除肿瘤细胞具潜能的效应细胞,肿瘤浸润性淋巴细胞是以一类以T细胞为主的异型淋巴细胞,是过继细胞免疫治疗的基础.造血干细胞移植在白血病治疗中获得一定程度的成功,提示免疫细胞功能性恢复在血液肿瘤治疗过程中发挥着积极作用.目前免疫疗法成为许多恶性肿瘤治疗临床研究的新方向,但在血液肿瘤中却鲜有报道.因此,本文将对肿瘤浸润性淋巴细胞在血液肿瘤中的临床研究进展作一综述.
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脂质肉芽肿病诊断及治疗进展
肉芽肿病(Erdheim-Chester Disease,ECD)是一种罕见的非朗格汉斯细胞组织细胞增生症,其病因和发病机制仍然不清,以富合脂质的泡沫细胞侵犯骨骼及多种器官为特征.无特异性临床表现,可从局部病变到危及生命的器官衰竭.本文对ECD的发病机制、临床表现、诊断标准和治疗作一综述.
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CALR突变在骨髓增殖性肿瘤中的研究进展
BCR-ABL融合基因阴性的慢性骨髓增殖性肿瘤(MPN)在目前尚无诊断的金标准,需要综合骨髓细胞形态学、骨髓病理学、基因突变、流式细胞学、免疫组织化学等多种检测手段予以确诊.JAK2相关突变已可作为真性红细胞增多症(PV)的特异性诊断标准,但JAK2相关突变阴性的MPN尚无特异、敏感的检测指标.CALR突变的发现在一定程度上填补了这项空白.本文就CALR突变的发现、检测手段、与疾病诊断及预后的相关性等内容作一综述.
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NF-κB介导的调节性T细胞的发育及其在移植物抗宿主病中的作用
移植物抗宿主病(GVHD)是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后长期存活患者的主要并发症,也是导致移植后长期存活患者非复发相关死亡的主要原因.诸多研究表明,调节性T细胞(Treg)可以抑制早期GVHD.作为一种多效的转录因子,核因子-κB (NF-κB)可以调控Treg细胞的增殖和活化,从而成为防治GVHD的潜在靶点.现就NF-κB的功能、激活途径以及与GVHD的关系作一阐述.
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原癌基因C-MYC在多发性骨髓瘤中的研究进展
多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是恶性浆细胞增殖性疾病,是为常见的血液系统肿瘤之一,化疗为其治疗的主要手段,因为MM细胞常表现出对常规化疗的耐药,至今仍然认为其是一种不可治愈的疾病.目前该病的发病机制仍未明确,约有一半的MM患者存在染色体异常,其中C-MYC原癌基因表达常见增高;并且诸多的临床研究证实,该基因的高表达提示着不良疾病进展及预后.近年来,靶向抑制C-MYC药物的研究取得了较大的进展,并且已有在MM细胞中相应成果.本文就原癌基因C-MYC在多发性骨髓瘤中的研究进展作一综述.
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PI3k/Akt/mTOR信号通路与儿童急性T淋巴细胞白血病
PI3k/Akt/mTOR信号通路在细胞生长、增殖和生理条件下生存起着核心作用.该信号通路被认为是一个有效的靶向治疗癌症的创新性治疗策略,其异常激活已被证实与急性T淋巴细胞性白血病(T-ALL)相关.尽管多药联合和大剂量化疗等治疗手段不断改进及各类造血干细胞移植的应用和推广,对耐药或复发T-ALL患者治疗效果仍然较差,该病的总体疗效和预后远不如常见的B细胞系淋巴细胞白血病.因此,迫切需要寻找更有效和更少细胞毒性的抗白血病靶向药物,本文就PI3k/Akt/mTOR信号通路与T-ALL关系的新研究进展作一综述,以期为T-ALL发病的确切分子机制及治疗提供线索.
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JAK2/STAT信号通路抑制剂与恶性血液病
Jauns激酶(jauns kinase,JAK)/信号转导子和转录活化子(signal transducer and activators of transcription,STAT)途径是一种研究多种细胞外信号能够导致特异性靶细胞上基因表达快速改变的经典途径.JAK和STAT 在多种细胞分子生物学变化过程中细胞因子受体信号传递中起着独特的作用.JAK/STAT途径中异常信号的传递将导致造血异常.研究表明,在多种恶性血液病中均有JAK2/STAT信号通路的异常活化,如急性淋系/髓系白血病、慢性髓系白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤,特别是在骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasm,MPN)患者中存在JAK基因突变即JAK2 V617,此突变在MPN确诊中具有重要的诊断价值.目前,JAK2特异性抑制剂疗效颇有前景,已应用于临床并取得了显著疗效.本文就JAK2/STAT信号转导,JAK2信号通路与血液病系统肿瘤及JAK2/STAT通路抑制剂进行综述.
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炎症体与肿瘤相关血栓形成的研究进展
炎症体是一种蛋白复合物,可以通过模式识别受体识别病原分子和病原体模拟人热休克蛋白两种信号引起自身活化,激活NF-κB通路,诱导产生炎症介质,导致慢性炎性反应并促进血栓形成.文献报道近17%的新发肿瘤可由于慢性炎症所引起,可见肿瘤相关血栓形成与炎症体之间存在复杂的关系.本文就炎症体和肿瘤相关血栓相关性作一综述,其中几种学说印证了两者之间的关系.
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经典霍奇金淋巴瘤治疗进展
近年来霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma,HL)的治疗取得了显著进展,大多数患者能够被治愈,然而治疗相关的并发症越来越引起人们的重视,如何在保证治疗疗效的同时降低治疗相关并发症成为研究热点,能否过中期正电子发射计算机断层扫描(PET/CT)判断患者对治疗的反应,以制定更加个体化的治疗方案;同时一些新药、靶向药物的研发也为复发难治HL患者带来了希望.本文对经典霍奇金淋巴瘤的研究新进展作一综述.
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227例急性髓系白血病跨系抗原表达的临床特征及预后意义
目的:分析急性髓系白血病(AML)跨系抗原表达的临床特征及其预后意义,以便对此类患者进行预后分层,为建立个体化的治疗提供指导.方法:用流式细胞术对227例初发AML患者(M3除外)进行免疫分型,以CD7-CD56-CD19-的AML为对照,比较CD7+组、CD56+组、CD19+组及对照组间的临床特征、治疗反应和生存情况.结果:CD56+ AML、CD7+AML和CD19+ AML检出率分别为15.9%、25.1%和11.0%.3个组的发病年龄,原始细胞比例,白细胞计数,血红蛋白含量,血小板计数,MDS继发的AML分布与对照组无统计学差异.CD56+ AML 首次化疗后完全缓解(CR)率和累积CR率均低于对照组(20.0% vs 58.1%,P=0.0099;73.3% vs 87.5%,P=0.04),取得CR的中位时间长于对照组(118 d vs 46 d,P=0.04),无进展生存期(PFS)和总体生存期(0S)低于对照组(245 d vs 580 d,P=0.037;494 dvs 809 d,P=0.04).CD19+ AML首次化疗后CR率、累积CR率均高于对照组(75.0% vs 58.1%,P=0.46;100% vs 87.5%,P=0.02),取得CR的中位时间明显少于对照组(28 d vs 46 d,P=0.02),PFS及OS较对照组有延长趋势(P=0.13;P =0.07),至末次随访中位PFS及OS尚未达到.CD7+ AML首次化疗后CR率、累积CR率、取得CR中位时间与对照组比较均未取得统计学差异(53.1% vs 58.1%,P=0.67;87.1% vs 87.5%,P=0.44;50 d vs 46 d,P=0.44),PFS和OS与对照组比也无差异.结论:CD56+ AML患者治疗反应差,诱导缓解后易复发,总体生存期短,应在治疗之初选择更强的化疗方案或联合多种治疗手段,并缩短该类患者的MRD检测周期,以期早期发现残留白血病细胞并早期干预.CD19+ AML患者治疗反应好,不易复发,总体生存期长,对此类患者应避免过度治疗.异常表达CD7抗原不是AML预后不良因素.
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干扰素联合沙利度胺对HEL细胞凋亡及JAK2V617F突变基因表达的影响
目的:观察干扰素(interferon-α2b,IFN-α2b)联合沙利度胺(Thalidomid,THD)对人红白血病细胞株(HEL)增殖、凋亡及JAK2 V617F突变基因表达的影响.方法:分别用IFN-α2b、THD、IFN-α2b联合THD处理HEL细胞24、48、72 h后,用CCK-8(Cell Counting Kit-8)法检测细胞生长抑制率;药物处理48 h后用流式细胞术检测细胞凋亡率,荧光定量PCR检测JAK2 V617F突变基因的表达水平.结果:IFN-α2b联合THD作用24、48 h及72 h比单用IFN-α2b及THD对HEL细胞增殖的抑制作用强,各组间比较差异均有统计学意义(P<0.05);IFN-α2b与THD联合应用比单用促HEL凋亡作用明显,差异均有统计学意义(P<0.05);IFN-α2b与THD联合作用于JAK2V617F阳性的HEL细胞,可使JAK2 V617F突变基因表达下降,作用比单用IFN-α2b明显,但差异无统计学意义(P>0.05),其余各组均有统计学意义(P<0.05).结论:IFN-α2b联合THD能抑制HEL细胞增殖并诱导凋亡,比单用IFN-α2b作用显著,但对JAK2 V617F突变基因表达与单用IFN-α2b的作用并无差异.
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PD-L1的表达与初发急性白血病患者临床特征及预后关系的研究
目的:探讨初发急性白血病(AL)患者的临床特征与PD-L1表达的关系以及PD-L1与急性白血病患者预后的关系.方法:选取本院血液科2013年1月至2015年5月收治的60例初发急性白血病患者作为AL组,选取同期就诊40例健康患者作为健康对照组.采用流式细胞术检测这些患者血清中的PD-L1表达水平,搜集患者的临床资料,并追踪治疗情况,以及初发急性白血病患者组的病死率,比较不同类型初发急性白血病患者在PD-L1不同表达水平的治疗疗效.结果:初发急性白血病组PD-L1+表达率明显高于正常对照组,差异有统计学意义(P<0.05);在初发急性白血病患者组中PD-L1+与PD-L1-患者的年龄、性别、白细胞数、血小板数、血红蛋白数、骨髓中原始细胞比例均无统计学差异(P>0.05);初发急性白血病PD-L1+患者1和2个疗程后的完全缓解率均明显低于PD-L1-患者,差异有统计学意义(P<0.05);在初发急性白血病组中,PD-L1+患者经各种治疗措施治疗无效的死亡率明显高于PD-L1-患者,远期生存率明显低于PD-L1-患者,差异均具有统计学意义(P <0.05);ALL患者PD-L1阳性表达率与AML患者比较无统计学差异(P>0.05).ALL和AML患者中PD-L1+患者近期缓解率及远期生存率均明显低于PD-L1-患者,远期死亡率明显高于PD-L1-患者,差异均有统计学意义(均P<0.05).结论:PD-L1在初发急性白血病患者中的阳性表达率较高,PD-L1的监测对患者后期的治疗效果及预后评估具有一定的指导意义.
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甲磺酸伊马替尼对慢性髓系白血病慢性期及进展期的疗效及耐药的对比分析
目的:对比分析甲磺酸伊马替尼治疗慢性髓系白血病(CML)慢性期(CP)及进展期(加速期+急变期,AP+BC)的疗效及耐药情况.方法:42例CML患者持续口服甲磺酸伊马替尼400 mg/d(慢性期,29例)或600 mg/d(进展期,13例,其中AP9例,BC 4例).中位追踪至24个月(3-42个月).结果:CP组的完全血液学缓解率(CHR)、主要细胞遗传学缓解率(MCyR)及完全分子学缓解率(CMoR)分别为100%、89.6%和20.1%,进展期患者分别为46.2% 、30.8%和0,CP组患者42个月生存率为76.7%,进展期组为39.2%,两组差异有统计学意义(P<0.05).进展期组严重血液学不良反应发生率高于CP组.本研究42例CML患者中共有13例(31.0%)患者出现耐药,其中进展期组9例,耐药率显著高于CP组.相关因素分析显示,进展期和低于标准剂量治疗对耐药的影响具有统计学意义.结论:甲磺酸伊马替尼治疗CML各期患者均能取得一定疗效,以慢性期疗效更为显著,早期获得MCyR为CML患者获得长期生存的重要因素,耐药是影响甲磺酸伊马替尼疗效的重要因素,疾病晚期耐药发生率明显升高.
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IL-7R在成人急性淋巴细胞白血病中的突变及其临床意义
目的:白介素7 (IL-7)及其受体(IL-7R)在正常T细胞发育和稳态中至关重要.本研究旨在探究IL-7R在成人急性淋巴细胞白血病(ALL),特别是T细胞ALL(T-ALL)中的突变特征和临床意义.方法:对144例成人ALL患者的IL-7R的外显子进行扩增、克隆和测序,研究IL-7R的突变率,发生位点,突变类型及与临床的相关性.结果:本研究结果显示,IL-7R突变在成人T-ALL和B-ALL中的发生率分别为7.3%和1.1%,分别位于exon 6和exon 5.此外,IL-7R突变患者临床预后差.同时,本研究还观察到IL-7R突变与NOTCH1和/或PHF6突变共存.结论:IL-7R突变及其涉及的信号通路可能在T-ALL的发病机制中起重要作用.
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含扶正解毒汤药血清对白血病K562/A02耐药细胞的抑制作用及初步机制
目的:探讨含扶正解毒汤药血清对白血病耐药细胞株K562/A02的抑制效果及可能的机制.方法:采用MTT法检测含扶正解毒汤药血清对K562/A02耐药细胞的生长抑制率,流式细胞技术测定含扶正解毒汤药血清处理各组K562/A02细胞后的凋亡情况,QPCR法检测BCL-2 mRNA的表达,Western blot方法检测BCL-2蛋白的表达,流式细胞技术测定细胞膜P-gp蛋白的表达.结果:MTT细胞毒实验结果表明含扶正解毒汤药血清具有抑制k562/A02细胞生长的效果,且抑制率呈药物浓度相关性;流式细胞检测结果表明含扶正解毒汤药血清可以诱导k562/A02耐药细胞的凋亡,凋亡率呈药物浓度相关性;Q-PCR结果显示,含扶正解毒汤药血清可以下调K562/A02细胞BCL-2蛋白的表达;流式细胞检测结果表明,含扶正解毒汤药血清可下调K562/A02细胞膜P-gp蛋白的表达.结论:含扶正解毒汤药血清可以促进K562/A02耐药细胞的凋亡,其诱导细胞凋亡的机制可能与抑制BCL-2蛋白和P-gp蛋白的表达有关.
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全反式维甲酸下调NB4细胞膜联蛋白Ⅱ表达及其机制探讨
目的:研究全反式维甲酸(ATRA)对急性早幼粒细胞白血病NB4细胞膜联蛋白Ⅱ(AnnexinⅡ)的表达影响,分析在ATRA的作用下AnnexinⅡ启动子的荧光素酶活性.方法:培养NB4细胞,用RT-PCR和Western blot技术分别检测1 μmol/L ATRA作用的NB4细胞在不同时间点的AnnexinⅡ表达.构建AnneixnⅡ启动子,用电转染将重组质粒pGL4.15-AnnexinⅡ-promoter瞬时转染NB4细胞,在24 h后用1μmol/L ATRA处理转染的NB4细胞,分析AnnexinⅡ启动子的荧光素酶活性.结果:在转录水平,AnnexinⅡ的表达在48 h时逐渐下降;在蛋白水平,AnnexinⅡ的表达在24h开始下降,而在48 h时下降明显.同时通过ATRA作用AnnexinⅡ启动子,发现ATRA可使AnnexinⅡ启动子活性下降,且随时间的延长荧光素酶活性越来越弱.结论:ATRA可诱导NB4细胞中AnnexinⅡ下调;ATRA可使转染细胞NB4中Annexin启动子荧光素酶活性随时间的延长而逐渐减弱,本研究为深入探讨其分子机制奠定了基础.
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sCD40L对白血病K562细胞的影响及机制
目的:观察sCD40L对白血病K562细胞系生物学行为的影响并探讨其机制.方法:用不同浓度sCD40L 处理K562细胞,通过检测细胞增殖抑制率筛选佳sCD40L浓度;用佳浓度sCD40L处理K562细胞,用流式细胞术检测K562细胞凋亡率、凋亡相关因子P53、BCL-2表达水平;ELISA法检测sCD40L处理后K562细胞Caspase8、Caspase 3表达水平.结果:佳sCD40L实验浓度为4μg/ml;经sCD40L处理后K562细胞凋亡率明显增高,凋亡相关因子P53的表达明显上调,BCL-2的表达显著下调;经sCD40L处理的K562细胞上清液中Caspase 8、Caspase 3水平明显增高.结论:4 μg/ml sCD40L可显著抑制K562细胞增殖并可促进其凋亡,其机制可能与线粒体和P53途径通路有关.
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BRD4抑制剂JQ1对Jurkat细胞增殖抑制及凋亡诱导作用的研究
目的:探讨布罗莫结构域抑制剂(JQ1)对急性T淋巴细胞白血病细胞株(Jurkat)的增殖抑制、诱导凋亡作用以及可能的作用机制.方法:应用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测JQ1作用于Jurkat细胞后的细胞增殖抑制率,AnnexinV-FITC/PI荧光染色流式细胞术检测细胞凋亡率的改变,实时荧光定量PCR检测Notch1及c-Myc基因表达水平.结果:随药物浓度的增加,Jurkat细胞生长受到明显抑制,表现为时间-剂量依赖性.JQ1 0.8、1.6、4μmol/L处理Jurkat细胞48和72 h后,Jurkat细胞株的凋亡率呈时间-剂量变化,与对照组比较有统计学差异(P<0.05).PCR检测显示,药物作用48 h后Notch1及c-Myc mRNA表达均下调,与对照组相比,有显著差异.结论:JQ1可以有效抑制Jurkat细胞株的增殖,这可能是通过Notch1基因和c-Myc基因促进凋亡.JQ1可以作为治疗T-ALL新途径之一.
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淫羊藿素对K562细胞增殖及细胞内活性氧的影响
目的:探讨淫羊藿素(icaritin,ICT)对慢性髓系白血病K562细胞增殖及细胞内活性氧(ROS)的影响.方法:MTT法检测ICT对K562细胞增殖的影响;流式细胞术检测K562细胞的凋亡情况;Western blot法检测PARP蛋白表达变化;流式细胞术检测细胞中ROS水平.结果:ICT对K562细胞增殖有明显的抑制作用,且呈一定的浓度依赖性(r=0.837);凋亡细胞比例增多;PARP蛋白表达量增加;细胞内活性氧水平明显增高.结论:淫羊藿素具有抑制K562细胞增殖并诱导其凋亡的作用,其机制可能与升高细胞内活性氧有关.
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冰冻血小板的关键制备技术及临床应用研究
目的:探讨制备冰冻血小板的关键技术及其临床应用效果.方法:回顾性分析3257份冰冻血小板机采前献血员外周血小板数、开始冰冻时间、冻存保护剂注入速度和均匀度、存放形式、复融温度和水浴箱容量等制备条件对冰冻血小板质量的影响,通过检测150例输注冰冻血小板患者输注后1、24、48和72 h外周血的血小板计数和90例产科出血病人输注200份复融冰冻血小板后外周血小板数、血小板升高指数(CCI)、出血时间和血块收缩率等指标观察冰冻血小板临床应用的效果.结果:外周血小板数为(175-250)×109/L献血员的复融冰冻血小板絮状物明显减少(P<0.01).DMSO注入过快且速度不匀、血袋多层存放、小容量水浴箱复融等因素均可明显降低冰冻血小板质量.常规保存0和3d再冻存对血小板功能无影响.冻存时间1年内血小板回收率平均>80%.产科出血病人输注冰冻血小板后止血效果良好,未出现输血反应.冰冻血小板输入体内后立刻被消耗并发挥其功能,48 h后计数提升不佳.结论:机采前献血员外周血小板数量、保护剂注入速度和均匀度、存放血袋层数和复融水浴箱容量等均为影响冰冻血小板质量的关键因素.本研究制备的冰冻血小板临床应用效果良好.
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中国上海汉族人群IgA缺乏症的研究
目的:通过对中国汉族人群(上海地区献血人群,n=61624)IgAD大规模的调查,一方面筛选出IgAD者,将他们作为供者建立上海IgAD稀有血型资料库,为相同稀有血型患者提供配合安全的血液制品,预防和规避免疫性输血过敏反应的发生.同时调查中国汉族人群IgAD发生频率,研究比较这些IgAD者的疾病相关风险基因与白种人IgAD者、与中国汉族正常献血者的遗传差异.方法:筛选61 624名中国汉族献血者,调查IgAD者、统计IgAD发生率,观察其免疫球蛋白IgM及IgG亚型的表达量,HLA-DR/DQ基因定型并比较中华造血干细胞捐献者资料库相关基因频率.结果:中国汉族人群IgAD发生频率约为1:2 000(31/61 624).IgAD者血清IgG水平高于正常值,无IgG亚型缺失,3人有抗IgA抗体.2/3 IgAD献血者携带有白种人IgAD者的遗传单倍体DRBl* 0301-DQB1*0201,DRB1*0701-DQB1* 0202和DRB1* 0102-DQB1* 0501,其频率显著高于中华造血干细胞捐献者资料库数据.结论:中国汉族人群IgAD频率显著低于白种人.三分之二的IgAD献血者携带白种人IgAD相关风险基因,疾病相关的风险基因的低表达可能是中国汉族人群IgAD发病率低的原因.
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RASSF1A在无损性孕妇外周血浆中胎儿ABO基因分型中的运用
目的:探讨甲基化表观遗传标志RASSF1A在O型孕妇外周血浆中胎儿ABO基因分型中的运用,以无损性预测产前胎儿ABO血型.方法:首先提取O型孕妇外周血浆游离DNA,扩增SRY及甲基化RASSF1A作为胎儿DNA存在的标志;检测血浆游离DNA中B及非O预测胎儿ABO血型;并将基因分型结果与胎儿分娩后血清学结果进行比对,以评价该方法的准确性.结果:20例标本中,11例检测出SRY,检测结果与胎儿出生后性别相符;其余9例标本酶切后均扩增出RASSF1A,证实胎儿游离DNA存在.对血浆游离DNA进行ABO基因检测,20例标本中8例标本同时扩增出非O和B,提示为B血型;5例标本只扩增出非O,未扩增出B,提示为A型;7例标本均未扩增出非O及B,提示为O型.上述预测结果与胎儿出生后ABO血清学血型一致.结论:初步建立了基于RASSF1A的O型孕妇血浆中游离DNA中胎儿ABO基因的检测程序,可用于临床无损性产前胎儿ABO血型的预测.
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去白细胞输血对白血病患者细胞免疫功能的影响
目的:研究去白细胞输血对白血病患者细胞免疫功能的影响,为白血病患者的去白细胞输血临床治疗提供依据.方法:选取2012年1月-2015年12月期间我院收治的100例急性白血病(AL)患者,分为两组:去白细胞输血(leukodeplated blood transfusion,LdBT)组作为研究对象(50例),普通输血(RBT)组(50例)作为对照组.比较两组患者输血治疗有效率、不良反应发生率,比较患者治疗前后的外周血T淋巴细胞亚群变化及Toll样受体2(TLR2)及TLR4的表达水平.结果:对照组患者治疗后的CD3+、CD4+、CD8+、CD4 +/CD8+、TLR2及TLR4表达水平分别是(52.18±2.14)%、(27.28±1.19)%、(24.21±1.65)%、1.22±0.18,0.62 +0.04和0.57±0.05;LdBT组上述指标分别是(52.18±2.14)%、(30.97±2.01)%、(27.08±1.55)%、1.39±0.24、0.91±0.06和0.87±0.07,观察组显著高于对照组(P<0.05).与治疗前相比,两组患者的CD3+、CD4+、CD8+计数,CD4+/CD8+明显上升(P<0.05).LdBT组有效率为92.00% (46/50),对照组有效率84.00% (42/50),差异无统计学意义(P>0.05).LdBT组不良反应发生率为6.00% (3/50),明显低于对照组18.00% (9/50) (P <0.05).结论:去白细胞输血可以改善白血病患者的细胞免疫功能,降低不良反应发生率.
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2010-2014年中国南京地区自愿无偿献血者梅毒流行趋势分析
目的:了解中国南京地区自愿无偿献血者中梅毒流行病学特征,加强血液质量控制,为制定经血梅毒传播防治策略提供依据.方法:采用双抗原夹心酶联免疫法检测,严格按照试剂盒使用说明书进行操作,对初检结果有反应性者进行双孔复试.结果:从2010-2014年共检测南京地区献血者血液样本362 425人份,其中梅毒螺旋体检测阳性1 277例,阳性率为0.35%,不同年份阳性率比较差异有统计学意义(X2=265.679,P<0.001),5年的变化趋势有统计学意义(X2趋势=237.928,P<0.001);18-29岁年龄组梅毒螺旋体检测阳性数多,阳性率低为0.23%,50岁以上阳性率高0.84%,不同年龄组间差异有统计学意义(X2=361.620,P<0.001);男性献血者梅毒螺旋体检测阳性率为0.32%,低于女性献血者梅毒螺旋体检测阳性率(0.42%),不同性别组间差异有统计学意义(X2 =24.659,P<0.001);农民梅毒螺旋体检测阳性率高为1.07%,学生梅毒螺旋体检测阳性率低为0.19%,不同职业组间差异有统计学意义(X2=300.198,P<0.001);初中及以下学历献血者梅毒螺旋体检测阳性率高为0.59%,大学本科献血者梅毒螺旋体检测阳性率低,为0.19%,不同文化程度组间差异有统计学意义(X2=241.734,P<0.001);经过X2检验、趋势X2检验分析,不同性别、年龄、文化程度、职业组间差异有统计学意义,5年的变化趋势有统计学意义.结论:加大无偿献血知识宣传,特别对于高危人群的健康教育,做好献血前的征询工作.为保证临床供血安全,应从低危人群中招募献血者,发展固定献血者队伍,降低血液报废.
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MiR-181a在急性髓系白血病中的表达及其对细胞增殖的影响
目的:研究microRNA181a(miR-181a)在急性髓系白血病(AML)细胞系中的表达及功能.方法:采用定量PCR检测AML细胞株(NB4、HL-60、K562及MV-4-11)中miR-181a的表达水平;采用CCK-8计数法检测miR-181a对人AML细胞系NB4、HL-60及K562增殖的影响;采用流式细胞术分析细胞周期的改变.结果:miR-181a在大部分AML细胞系(NB4、HL-60及MV-4-11)中表达明显增高,在少数AML细胞系(K562)中降低,与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05).CCK-8检测结果显示,高表达的miR-181a可以促进白血病细胞增殖,且miR-181a可以促进白血病细胞细胞周期转变,促进G0/G1期细胞向S及G2期细胞转变.结论:高表达的miR-181a可以促进AML细胞增殖,在AML中可能起”癌基因”作用,研究miR-181a可能为AML治疗提供新的方法.
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PTPN11对急性髓系白血病细胞株生物学行为的影响
目的:检测PTPN11在急性髓系白血病(AML)细胞株中的表达水平,探讨过表达PTPN11对AML细胞株生物学行为的影响.方法:应用逆转录聚合酶链反应、实时定量PCR和Western blot等方法检测5种AML细胞株(HEL、U937、K562、KG-1、HL-60)中PTPN11的表达水平;应用RT-PCR技术扩增PTPN11全长片段,通过酶切、连接,构建PCDH-PTPN11重组慢病毒载体;通过三质粒系统进行慢病毒包装,获得过表达PTPN11(Lv-PTPN11)及空载体(Lv-Ctrl)的慢病毒颗粒,感染HEL及U937细胞;应用Q-PCR及Western blot检测病毒感染后PTPN11的表达水平.通过CCK-8及Annexin V/7-AAD试剂盒检测过表达PTPN11对AML细胞增殖及凋亡的影响.结果:5种AML细胞株均表达PTPN11,限制性内切酶酶切和基因测序证实成功构建了携带过表达PTPN11的慢病毒载体,Q-PCR及Western blot均证实慢病毒转染细胞后可有效上调PTPN11表达,CCK-8法检测细胞增殖显示Lv-PTPN11组细胞OD值较对照组增高(P<0.05),Annexin V/7-AAD检测显示Lv-CUEDC1组凋亡细胞比例较对照组减少(P<0.05).结论:5种急性髓系白血病细胞株均表达PTPN11基因,成功构建了过表达PTPN11的慢病毒载体,获得稳定上调PTPN11表达的HEL及U937细胞株;过表达PTPN11可促进AML细胞增殖,抑制细胞凋亡.
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Btk和NFκB在急性淋巴细胞白血病中的表达与意义
目的:通过检测Btk及NFκB在急性淋巴细胞白血病(ALL)患者白血病细胞中的表达,评价其表达水平变化在ALL发生、发展、疾病转归及疗效判断中的意义.方法:采用Ficoll密度梯度离心法分离不同病期的51例ALL患者骨髓单个核细胞标本,利用Western blot从蛋白质水平检测Btk、NFκB的表达.结果:Btk和NFκB蛋白在51例初发ALL患者细胞中均有表达,其中38例中Btk表达水平较高,34例中NFκB表达水平较高,达完全缓解后,表达下降或检测不到(P<0.05),而同一患者复发后的白血病细胞中Btk、NFκB表达复又增高.Btk、NFκB的表达水平与ALL的治疗转归的分析显示,Btk表达增高的38例患者中27例(71%)达完全缓解,其中12例达1疗程缓解(31%),16例患者短期内复发(59%);13例Btk表达较低患者中11例达1疗程缓解(84.6%)、1例复发(7.6%);NFκB的结果与Btk类似.结论:Btk、NFκB在ALL的发生、发展及疾病转归中可能起重要作用,有可能作为ALL的潜在治疗靶点和用于预后预测.
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microRNA-155在急性髓系白血病中的表达及临床意义
目的:探讨microRNA-155(miR-155)在急性髓系白血病(AML)患者骨髓单个核细胞(BMMNC)中的表达及其临床意义.方法:采用实时荧光定量PCR方法检测miR-155在80例AML患者及11例阴性对照者BMMNC中的表达水平.结果:miR-155在AML患者初治组、缓解组的表达量与对照组相比均明显上调(P<0.01),初治组明显高于缓解组(P<0.05).miR-155的表达水平与患者临床特征均无明显相关性.在AML患者不同细胞遗传学分组间,与预后良好组相比,miR-155表达水平在预后中等组及不良组均明显增高(P<0.05、P<0.05),但预后中等组与不良组相比差异无统计学意义(P>0.05).对初治AML患者诱导治疗后追踪结果显示,高表达组与低表达组初次诱导缓解率分别为59.09%和87.5 %(X2 =4.8,P<0.05),且化疗后未完全缓解患者初治时的miR-155表达水平明显高于化疗后达完全缓解患者(P<0.05).结论:miR-155在AML患者中呈高表达并降低AML患者的完全缓解率,miR-155高表达是AML患者的不良预后因素.
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白头翁皂苷A对K562细胞红系诱导分化作用的研究
目的:探讨白头翁皂苷A对K562细胞向红系诱导分化的作用.方法:应用不同浓度的白头翁皂苷A作用于K562细胞后,采用联苯胺染色阳性细胞计数、细胞内血红蛋白测定及流式细胞术检测细胞膜表面CD71及GPA分化抗原表达等方法评价白头翁皂苷A对K562细胞的诱导分化作用.结果:不同浓度的白头翁皂苷A均可提高K562细胞内血红蛋白的含量;上调K562细胞膜表面CD71及GPA分化抗原的表达.其中以4μg/ml的白头翁皂苷A的作用为显著.结论:白头翁皂苷A可诱导K562细胞向红系分化.
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异基因造血干细胞移植后巨细胞病毒感染和抢先治疗临床研究
目的:探讨异基因造血干细胞移植(allogenic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)后巨细胞病毒-(CMV)感染的临床特点和抢先治疗的临床意义.方法:对本院血液科2010年3月至2015年3月134例allo-HSCT患者巨细胞病毒感染情况进行了回顾性分析,对移植后CMV感染的累积发生率、发生中位时间、相关危险因素,抢先治疗有效率、转阴中位时间以及移植患者长期生存率进行了统计分析.结果:Allo-HSCT后74/134例发生CMV血症(55.2%),发生的中位时间为移植后34(14-283)d.单因素分析和多因素分析均显示,预处理方案中应用ATG和合并Ⅱ-Ⅳ度aGVHD为CMV血症的危险因素;85.1% (63/74)的患者经抗病毒抢先治疗后转为阴性,转阴中位时间为15(5-82)d,其中2例患者发生巨细胞病毒肺炎.未发生CMV血症组移植患者5年生存率为66.3%,CMV血症组移植患者5年生存率为49%,两组间差异有统计学意义(P=0.041).结论:预处理过程中使用ATG及合并Ⅱ-Ⅳ度aGVHD有可能增加allo-HSCT后CMV感染的发生率,抢先治疗能有效阻止CMV血症患者发病.
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rhG-CSF动员对异基因造血干细胞移植供者T淋巴细胞亚群S1P5表达的影响
目的:研究重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)动员对异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)供者T淋巴细胞亚群1磷酸鞘氨醇受体(S1P5)表达变化的影响.方法:采集10例异基因造血干细胞移植供者在rhG-CSF动员前及动员后静脉血,应用流式细胞术分析CD3+、CI4+和CD8+T细胞及CD3-/CD56+ NK细胞等细胞亚群的S1P5表达率变化.结果:rhG-CSF动员前及动员后淋巴细胞胞均无S1P5表达.采用破膜剂对淋巴细胞进行破膜处理后,可检测到rhG-CSF动员后淋巴细胞胞内S1P5表达较动员前明显上调,其中CD3+T细胞(57.92±2.32)%vs (7.94±1.47)%(P<0.05),CD4+T细胞(72.58±1.73)% vs (5.48±0.82)%(P<0.05),CD8+T细胞(51.79±3.57) % vs (6.46±1.01)%(P<0.05),CD3-/CD56+ NK细胞(40.00±1.47)%vs (4.97±0.74)%(P<0.05),其中CD4+T细胞S1P5表达率上升幅度大,与其他淋巴细胞亚群相比有统计学差异(P<0.05).结论:rhG-CSF 动员可使allo-HSCT供者T淋巴细胞亚群S1P5表达上调,其中CD4+T细胞S1P5表达率上升幅度大.
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单倍体相合造血干细胞移植后迟发肝静脉闭塞病临床分析
目的:探讨单倍体相合造血干细胞移植(haploidentical HSCT,hi-HSCT)后迟发性肝静脉闭塞病(VOD)的发病率、致病因素、临床特征、治疗及预后.方法:回顾性分析我院208例接受单倍体造血干细胞移植术的患者的临床资料.结果:208例中6例患者发生移植后VOD,其发病率约为2.88%;6例患者均为迟发性VOD,中位时间为移植后44.5(30-57)d,其中4例为中度,2例为重度.2例患者因病情迅速进展和并发多脏器功能衰竭(MOF)而死亡,4例患者及时给予以去纤苷为主的联合治疗后均得到控制症状,其中1例长期存活,1例患者骨髓复发,余2例因继发肝脏急性移植物抗宿主病(aGVHD)而死亡.结论:炔诺酮用药史为VOD发生的危险因素.未发现性别、年龄及原发病危险度与VOD发生有关.小剂量普通肝素预防能显著降低VOD发病率.VOD的发生时间推迟可能与移植前肝脏储备功能、预处理中白消安剂量及移植相关用药有关,迟发VOD的预后可能较早期VOD更差.尚需更大样本量的研究以探讨hi-HSCT后迟发VOD的发生率及影响因素.去纤苷能显著提高VOD患者100d生存率.
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异基因造血干细胞移植后白血病复发的危险因素分析和治疗
目的:分析白血病患者行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后复发的危险因素,探讨复发后的治疗策略.方法:采用单中心回顾性研究方法总结2004年3月至2014年10月行allo-HSCT的202例白血病患者的临床资料;采用COX比例风险模型对移植相关指标进行单因素和多因素统计分析,筛选影响移植后复发的危险因素.结果:接受allo-HSCT的白血病患者有68例复发,累计复发率33.6%,中位复发时间4(1.5-26)个月.单因素分析结果显示,疾病类型(P=0.035)、移植前伴有髓外病变(P=0.017)、诱导缓解疗程(P=0.042)、移植时疾病状态(P =0.007)、慢性GVHD(P =0.041)是影响移植后复发的危险因素;多因素分析显示,移植前伴有髓外病变(RR=2.622,95% CI:1.139-6.037)、诱导缓解疗程(RR=1.156,95% CI:0.682-1.957)、慢性GVHD(RR=1.728,95%CI:0.999-2.991)是移植后复发的独立危险因素.对复发患者的治疗策略包括撤停免疫抑制剂、供者淋巴细胞输注、全身化疗、局部放疗、靶向药物治疗、二次移植等,根据复发部位个体化选择.移植后复发相关死亡率为25.2%.结论:移植后白血病复发的患者预后差,复发早期干预治疗有较好效果,移植前对危险因素进行评估预防更显重要.
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CRISPR/Cas9基因编辑技术建立S1PR5基因敲除小鼠
目的:利用CRISPR/Cas9基因编辑技术建立S1PR5基因敲除的小鼠模型,为研究鞘氨醇-1-磷酸受体5(sphingosine-1-phosphate receptor 5,S1PR5)在异基因造血干细胞移植中的作用提供实验工具.方法:根据S1PR5基因第三外显子碱基序列,设计针对S1PR5基因的sgRNA(single guide RNA),构建sgRNA表达质粒,利用T7 RNA聚合酶体外转录sgRNA和Cas9后,将Cas9 mRNA和sgRNA对C57BL/6小鼠的受精卵进行显微注射.使用T7E1酶切和或基因测序检测S1PR5基因碱基的突变情况,然后应用qPCR和Western blot方法检检测S1PR5是否被成功敲除.结果:获得了2种S1PR5基因突变的F2代纯合子小鼠,即基因分别缺失170 bp和215 bp的S1PR5-170/-170小鼠和S1PR5-215/-215小鼠.在这两种小鼠中,S1PR5在mRNA和蛋白水平均没有表达.结论:成功建立了S1PR5基因敲除的小鼠模型,为探讨S1PR5在异基因造血干细胞移植的作用提供了研究平台.
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原发性中枢神经系统淋巴瘤31例临床特点及预后分析
目的:分析原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)的其临床特点、治疗和预后.方法:患者收集31例PCNSL患者的临床资料,回顾性分析其临床特点,采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型分析生存和预后.结果:患者发病中位年龄52岁,男女比例近1:1;首发症状以头痛、头晕、肢体麻木为多见.常见发病部位为顶、额、颞叶和胼胝体;行手术切除25例,手术活检6例,其中立体定向活检术3例;病理类型均为弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL),生发中心型6例,非生发中心型25例.综合治疗为化疗后序贯放疗,共计17例,另单纯化疗3例,单纯放疗8例,支持治疗3例.患者中位随访24个月.1年、3年和5年OS分别为80.6%、55.1%和36.4%.综合治疗组OS时间显著长于单纯放疗组,是否接受利妥昔单抗治疗对OS无显著影响.预后分析显示,ECOG PS≥2分和血清LDH异常为不良预后因素.结论:PC-NSL临床表现复杂多样,目前尚无佳治疗方案,综合治疗组患者中位OS时间显著长于单纯放疗组.发病时ECOG PS≥2分和血清LDH异常为不良预后因素.
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30例T淋巴母细胞淋巴瘤患者临床特点及疗效分析
目的:探讨T淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)的临床特点及疗效分析.方法:回顾性分析30例T-LBL患者的临床资料,对患者临床特征、实验室指标生存和预后因素进行分析.结果:30例患者中位年龄24.5岁,国际预后指数(IPI)评分中高危/高危25例(83.3%),22例患者(73.3%)存在结外受累,17例(56.7%)存在骨髓受累;19例(63.3%)有纵隔大包块.治疗总有效率为80%,完全缓解率为36.7%,3年和5年生存率分别为37.1%和26.0%.ALL样化疗方案显著优于NHL样方案,3年生存率分别为59.1% vs 27.3%.成年的T-LBL患者HSCT组与单纯化疗组比较,两者中位生存期分别为35.0月和13.0月,两者比较具有显著统计学差异(P=0.019).单因素预后分析显示ECOG评分、IPI评分、贫血、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平、β2微球蛋白水平、诱导治疗方案、近期疗效、血纤维蛋白原水平为预后相关因子.结论:T-LBL好发于青年男性,易发生纵隔大包块及骨髓侵犯,在治疗方面ALL样化疗方案显著优于NHL样方案,化疗联合造血千细胞移植可进一步改善成人患者预后、减少复发.化疗联合异体DC/CIK免疫细胞治疗可作为移植后复发患者的一种尝试性治疗.
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苯丁酸氮芥抗套细胞淋巴瘤细胞株Jeko-1作用机制的研究
目的:探讨苯丁酸氮芥抗套细胞淋巴瘤细胞株Jeko-1作用机制.方法:应用MTI法检测苯丁酸氮芥对Jeko-1细胞增殖的影响,Hoechst染色及Annexin V-FITC双染检测苯丁酸氮芥对Jeko-1细胞凋亡的影响,Western blot检测苯丁酸氮芥对Jeko-1细胞凋亡相关蛋白BAX,BCL-2,procaspase 3,procaspase 8,procaspase 9表达水平及PI3 K/AKT信号通路的激活情况.结果:苯丁酸氮芥0、5、10和20 μmol/L作用Jeko-1细胞24、48、72 h后,细胞增殖受到抑制,并呈时间及剂量依赖性(r =0.873,r=0.932).0,5,10,20 μmol/L苯丁酸氮芥作用Jeko-1细胞72 h后,细胞凋亡率显著提高,BAX,procaspase 3,procaspase 8及procaspase 9蛋白表达水平显著上调,BCL-2表达水平显著下调,PI3K蛋白及AKT磷酸化水平显著降低.结论:苯丁酸氮芥能显著诱导套细胞淋巴瘤细胞株Jeko-1凋亡,其作用机制与调节PI3 K/AKT信号通路有关.
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50例原发胃肠道非霍奇金淋巴瘤临床预后分析
目的:分析原发胃肠道非霍奇金淋巴瘤的临床病理特点、诊治方法及生存情况.方法:回顾分析50例原发胃肠道非霍奇金淋巴瘤临床病理资料,采用Kaplan-Meier法进行生存分析.结果:中位年龄58岁,男性多于女性,临床表现以腹部胀痛不适多见.Ⅰ-Ⅱ期患者占66%.弥漫大B细胞淋巴瘤常见.胃淋巴瘤和肠道淋巴瘤间的临床病理特点无显著差异.58%的患者首选手术治疗.中位生存时间74个月.1、3和5年总生存率分别为78%、65.9%和61.8%.log-rank单因素分析显示,年龄、性别、ECOG评分、B症状、发病部位、治疗方法均与生存期无关,IPI评分、分期、LDH、细胞表型及病理类型与生存期密切相关.结论:原发胃肠道非霍奇金淋巴瘤临床表现无特异性,弥漫大B细胞淋巴瘤常见,B细胞淋巴瘤预后明显好于T细胞淋巴瘤,外周T细胞淋巴瘤预后差.
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254例非霍奇金淋巴瘤的临床疗效与预后分析
目的:分析西北某医院10年非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL)的临床特点及影响预后的因素,为该地区非霍奇金淋巴瘤的早期诊断、分层治疗、疗效评价、预后评估、早期预防等提供依据.方法:回顾性分析254例NHL的临床特点,单因素分析所有临床特征,进一步将影响预后的单因素纳入多因素分析中,总结影响生存的独立预后因素.结果:全组CR 182例(71.6%),PR 30例(11.8%),SD 22例(8.7%),PD 20例(7.9%),RR 212例(83.5%);1、3、5年OS为90.1%、74.5%、61.1%,DFS分别为81.8%、65.4%、54.7%.对于侵袭性淋巴瘤,单因素分析显示,NHL的预后与年龄、侵袭性、Ann Arbor分期、复发、总疗程数等因素相关.Cox多因素分析显示,Ann Arbor分期、IPI评分、ECOG评分、B症状、全血细胞水平、近期疗效、获得CR所需要的疗程数、总疗程数是影响NHL生存的独立预后因素.结论:本医院NHL发病以年轻、侵袭、结内病变起病的中高危B细胞类型为主;单因素及多因素分析预后因素在治疗选择、个体化方案、评估预后方面具有重要的指导意义.对于侵袭性淋巴瘤,提出化疗疗程数是避免复发、决定生存预后的重要因素之一,具有一定临床指导意义,值得进一步深入研究.
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树突状细胞促进外周血CRTH2(CD4+CD294+Th2)细胞增殖和辅助B细胞分泌免疫球蛋白
目的:研究树突状细胞对CRTH2(CD4+ CD294+ Th2)细胞促增殖作用及CRTH2细胞对B细胞功能的影响,为扩增及分选Th2细胞提供新方法.方法:树突状细胞负载卡介苗抗原后行混合淋巴细胞反应,应用流式细胞仪分选DC及CRTH2细胞,然后将分选的CRTH2细胞与B细胞共培养,检测IgG及IgA的分泌.结果:树突状细胞负载卡介苗抗原能够促进CRTH2细胞亚群比例升高,其绝对数也明显升高,与B细胞共培养后上清中IgG、IgA和IgE水平升高,差异有统计学意义(P<0.05).结论:树突状细胞负载抗原能够促进CRTH2细胞增殖,CRTH2细胞可辅助B细胞分泌免疫IgG、IgA和IgE.
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S1PR5缺陷对小鼠体内淋巴细胞分布的影响
背景:鞘氨醇1磷酸受体(sphingosine 1-phosphate(S1P) receptor,S1PR)是淋巴细胞表面一种G-蛋白偶联受体,其配体是SIP.S1P/S1PR间的相互作用对淋巴细胞在体内的分布和迁移具有重要影响.目的:探讨S1PR5基因缺陷对体内淋巴细胞分布的影响.方法:用流式细胞术检测S1 PR5基因缺陷对小鼠各组织器官中淋巴细胞亚群分布的影响.结果:与野生型小鼠相比,S1PR5缺陷小鼠的外周血(PB)和脾脏(SP)中NK细胞的比例降低(PB:6.4±0.45% vs 2.2±0.47%)(P<0.01,n=3);(SP:3.0±0.91% vs 0.68±0.14%)(P <0.05,n=3),而骨髓(BM)和淋巴结(LN)中NK细胞的比例升高(BM:0.97 ±0.20% vs 2.6±0.35%)(P<0.01,n=3);(LN:0.35±0.16% vs l.7±0.15%) (P <0.01,n=3),而CD3+T淋巴细胞在外周血、脾脏和淋巴结中的比例则无明显变化(PB:17.3±7.9% vs 17.0±4.6%)(P >0.05,n=3);(SP:33.0±6.0% vs 27.4±1.8%)(P >0.05,n=3);(LN:42.3 ±10.7% vs 51.2±2.7%)(P >0.05,n=3).结论:S1PR5缺陷对小鼠体内NK细胞的分布产生重要影响.
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miR137-MITF在多发性骨髓瘤预后分析中的作用
目的:探讨miR137的靶基因MITF对多发性骨髓瘤(MM)的预后影响.方法:通过软件预测miR137的靶基因;应用GEP分析MITF是否为多发性骨髓瘤预后因素;构建miR137过表达的MM细胞株;运用实时定量PCR和Western blot法检测MITF在MM细胞株中的表达.结果:软件预测miR137的靶基因有MITF,BUE2H,SH3BP5和KLF12;GEP芯片分析高表达MITF基因的MM患者的预后良好,且在不同亚组中差异比较小.miR137过表达的细胞株中MITF较高.结论:miR137-MITF是判断多发性骨髓瘤预后的重要指标.
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胎盘生长因子及其受体在多发性骨髓瘤中的表达及其与化疗疗效的关系
目的:探讨多发性骨髓瘤(MM)中胎盘生长因子(PIGF)及其受体Flt-1的表达与以沙利度胺为基础的化疗疗效的关系.方法:2012年6月至2013年3月在本院确诊的35例MM患者接受以沙利度胺为基础的化疗3个月,根据疗效将患者分组,选择15例非肿瘤患者作为对照.应用RT-PCR和Western blot法检测化疗前后MM组和对照组骨髓中PIGF及其受体Flt-1的表达,并分析其表达水平与化疗疗效的关系.用ELISA方法检测化疗前后患者血清中PIGF及其受体Flt-1的表达水平,并分析其与化疗疗效的关系.结果:MM患者在以沙利度胺为基础的化疗3个月后,化疗有效率为54.3%.治疗前MM患者骨髓中PIGF和Fit-1的表达水平均明显高于对照组(P<0.001),化疗后PIGF和Flt-1的在骨髓中表达水平均明显降低(P <0.001),并且其降低程度与疗效成正相关(r=0.71).治疗前,MM患者血清中PIGF和Flt-1的浓度均明显高于对照者(P<0.001),化疗后PIGF和Flt-1在血清中浓度明显降低并且其降低程度与疗效成正相关(r=0.87).结论:PIGF与FLT-1在多发性骨髓瘤中高表达,在以沙利度胺为基础的化疗后明显降低.
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初诊多发性骨髓瘤患者CD56和CD19表达与染色本核型及预后的关系
目的:探讨初诊多发性骨髓瘤(MM)患者瘤细胞表面CD56和CD19表达与染色体核型及预后的关系.方法:选择北京大学第一医院血液科2011年-2015年的126例初诊MM患者,用流式细胞术分析细胞免疫表型,用荧光原位杂交技术检测细胞遗传学异常,用骨髓涂片检查异常浆细胞骨髓浸润程度,结合病史分析MM细胞新出现的特殊标记与染色体核型及预后的关系.结果:①126例初诊多发性骨髓瘤患者中,骨髓浆细胞中位数为0.24(0.01-0.97);116例检测了骨髓瘤免疫表型的患者中,骨髓浆细胞中位数为0.25(0.01-0.97);其中CD19 阳性者骨髓浆细胞中位数为0.11(0.01-0.53),CD19阴性者骨髓浆细胞中位数为0.26(0.01-0.97),CD19阳性者骨髓中浆细胞浸润比例较阴性者显著降低(P =0.036).②116例检测了骨髓瘤免疫表型的患者中,骨髓瘤细胞表面出现CD19,CD20,CD56和CD117等表达,其中CD56阳性者61.21% (71/116),CD56阴性者38.79% (45/116);CD56阳性者无进展生存期和总生存期较阴性者明显延长(PFS:37.50月 vs 18.40月,P=0.036;OS:53.00月vs 31.00月,P=0.016);③CD19阳性者16.38% (19/116),CD19阴性者83.62% (97/116);CD19阳性者无进展生存期和总生存期与阴性者相比无显著差异;④CD19阳性患者中CD117阳性率42.11% (8/19),CD19阴性患者中CD117阳性率18.57% (18/97),CD19表达与CD117表达呈正相关趋势.⑤67例初诊多发性骨髓瘤患者进行了FISH检测,其中8例核型正常(11.94%),59例出现异常核型(88.06%);异常核型以IgH重排为主,出现47例(70.15%),其他异常核型包括lq21+、del(13q14)、del(13q14.3)、del(17pl3),分别出现37例(55.22%)、31例(46.27%)、33例(49.25%)、13例(19.40%).CD19阳性者与CD19阴性者相比,不良核型lq21+、del(13q14.3)发生率显著降低(lq21+:33.33% vs 61.54%,P=0.016;del(13q14.3):33.33% vs 53.85%,P=0.043).结论:CD56阳性的多发性骨髓瘤预后好于CD56阴性者.CD19阴性的多发性骨髓瘤更易出现不良核型及骨髓浸润,但未统计出预后差异.
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联合抑制mTORC2与热休克蛋白90对多发性骨髓瘤细胞增殖和凋亡的影响
目的:探讨mTORC2与HSP90共同受抑对多发性骨髓瘤细胞增殖和凋亡的影响.方法:人多发性骨髓瘤细胞株U266细胞在培养过程中分别加入雷帕霉素20 nmol/L、17-AAG 600 nmol/L、雷帕霉素20 nmol/L+ 17-AAG 600 nmol/L、PBS溶液进行干预,比较各组的细胞抑制率、形态变化、凋亡率以及caspase-3和AKT蛋白的表达.结果:联合使用雷帕霉素和17-AAG对多发性骨髓瘤细胞生长抑制作用明显的大于单一使用相同浓度相应药物;雷帕霉素、17-AAG及两药联合干预组细胞的凋亡率明显的大于PBS对照组,并且联合用药干预细胞的凋亡率明显大于单一使用相同浓度相应药物的干预细胞的凋亡率;雷帕霉素、17-AAG及两药联合干预组U266细胞的caspase-3蛋白表达明显的大于PBS对照组,并且联合用药干预细胞中caspase-3蛋白表达明显大于单一使用相同浓度相应药物;雷帕霉素、17-AAG及两药联合干预组U266细胞AKT蛋白表达明显小于对照组,联合用药干预组细胞AKT蛋白表达明显小于单一使用相同浓度相应药物,其差异均具有显著性(P<0.05).结论:联合抑制mTORC2与HSP90能抑制多发性骨髓瘤细胞的增殖并且诱导细胞的凋亡.
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Ad-NK4增强人多发性骨髓瘤RPMI 8226细胞对硼替佐米化疗敏感性的作用
目的:观察Ad-NK4能否增强RPMI 8226细胞对硼替佐米(BOR)的化疗敏感性.方法:细胞-基质粘附实验和RPMI 8226细胞-ECV 304细胞粘附实验检测Ad-NK4对RPMI 8226细胞粘附的影响;Western blot检测粘附和侵袭相关蛋白MMP2、MMP3、MMP7、VEGF表达的变化;MTr法检测Ad-NK4对细胞增殖的影响;PI流式细胞术检测Ad-NK4对细胞凋亡的影响;Western Blot检测Cleaved caspase-3、BAX和BCL-2蛋白表达水平的变化.结果:两种细胞粘附实验均显示Ad-NK4可显著抑制RPMI 8226细胞粘附,且与Erk信号通路和JAK/STAT信号通路显著相关(P<0.05);Ad-NK4能明显降低RPMI 8226细胞MMP-2、MMP-3和VEGF蛋白的表达水平(P<0.05),但对MMP-7的蛋白表达水平无明显影响(P>0.05).Ad-NK4和BOR联用的细胞抑制率和诱导凋亡比例均显著高于单用Ad-NK4或BOR.同样,Ad-NK4和BOR联用组Cleaved caspase-3和BAX蛋白水平均明显高于单独作用组,而BCL-2蛋白水平却相反,同时在联用组BAX/BCL-2比率增加.结论:通过活化Caspase-3和上调BAX/BCL-2比率的途径,Ad-NK4可增强BOR体外抗骨髓瘤RPMI 8226细胞作用.
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HOXA9在骨髓增生异常综合征中的表达及意义
目的:探讨骨髓增生异常综合征(MDS)患者骨髓中HOXA9基因和蛋白的表达模式及其与诊断、治疗的关系.方法:应用流式细胞术检测33例MDS患者、12例初治急性髓系白血病、20例免疫性血小板减少性紫癜和18名正常对照者的骨髓样本的HOXA9蛋白水平,利用实时荧光定量PCR检测HOXA9 mRNA的表达水平.结果:MDS患者HOXA9+/CD34+和HOXA9+/CD34+ CD38-比例均高于对照组(P<0.05).HOXA9的mRNA相对表达量与蛋白水平相一致.未行地西他滨治疗的患者HOXA9+/CD34+为(50.64±27.59)%,HOXA9+/CD34+ CD38为(55.67 ±28.57)%,均高于正常对照组(P<0.05).经地西他滨治疗患者的HOXA9+/CD34+和HOXA9+/CD34+ CD38-比例均低于未治组(P<0.05).结论:HOXA9在MDS中异常高表达且与相关临床特征有相关,提示HOXA9在MDS诊治中具有指导意义.
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47例巨幼细胞性贫血患者血清蛋白表达水平及其临床意义
目的:研究巨幼细胞性贫血患者血清蛋白表达水平及其在临床中的价值.方法:将2012年11月-2015年11月的47例巨幼细胞性贫血病人纳入本研究(巨幼细胞性贫血组,MA组),并选取同时期来我院体检的健康人50例作为对照(对照组),比较两组的总蛋白(TP)、清蛋白(Alb)、铁蛋白(FER)、转铁蛋白(TRF)以及可溶性转铁蛋白受体(sTfR)水平,并分析不同类型MA、不同程度贫血以及治疗前后MA病人的血清蛋白表达水平.结果:MA病人的TP、Alb以及FER明显的低于对照组,TRF和sTfR水平明显的高于对照组,比较差异具有显著性(P<0.05).轻度贫血MA病人TP、Alb以及FER明显的高于中、重度病人,TRF和sTfR水平明显低于中、重度病人,比较差异具有显著性(P<0.05);而中度贫血MA病人TP、Alb以及FER明显高于重度病人,TRF和sTfR水平明显低于重度病人,比较差异具有统计学显著性(P<0.05).治疗后,MA病人TP、Alb以及FER水平较治疗前显著升高,而TRF和sTfR水平明显降低,比较差异具有统计学显著性(P<0.05).结论:血清TP、Alb、FER、TRF和sTfR蛋白水平能够为MA的诊断提供一定的依据,并且可以在一定程度上预测病情,具有重要的临床价值.
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共刺激信号分子对免疫性血小板减少症患者B淋巴细胞免疫功能的影响
目的:探讨共刺激信号分子(CD80、CD86)的表达对免疫性血小板减少症(ITP)患者外周血B淋巴细胞数量及功能的影响.方法:选取初诊ITP患者30例、完全缓解ITP患者25例为研究对象,健康志愿者25例为正常对照者.采用流式细胞术检测CD19+ CD5+、CD19+ CD80+、CD19+ CD86+、CD41a+IgG、CD41a+IgM及CD19+B细胞内IgG和IgM的表达,并与ITP患者的临床指标进行相关性分析.结果:初诊ITP患者B1(CD19+ CD5+)细胞数均显著高于完全缓解组和健康对照组(P<0.05).初诊组ITP患者CD19+ CD80+细胞数均明显高于完全缓解组和健康对照组(P<0.05).初诊组ITP患者CD19+B胞内抗体IgG和IgM表达水平均明显高于完全缓解组和健康对照组(P<0.05).治疗后完全缓解组ITP患者IgG和IgM的表达水平均明显低于治疗前水平(P<0.05),难治组ITP患者治疗前后IgG和IgM表达水平无统计学差异(P>0.05).CD19+ CD80+细胞数与Thl的表达水平及Thl/Th2的比例呈正相关(r=0.502,r=0.471,P<0.05).CD19+ CD80+细胞数与IgG和IgM表达水平呈正相关(r =0.552,r =0.467,P<0.05),与外周血血小板计数呈负相关(r=-0.424,P<0.05).IgG和IgM表达水平与血小板计数呈负相关(r=-0.658,r=-0.526,P<0.05).结论:ITP患者外周血CD19+B细胞共刺激信号增强,导致B淋巴细胞异常活化,介导免疫系统发生紊乱,参与ITP发病.
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ADAMTS13在血栓前疾病状态中的水平及其相关因素分析
目的:检测血栓前状态病例血浆中血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)的活性水平并探讨其临床意义,同时分析ADAMTS13与血管性血友病因子(vWF)、凝血酶敏感蛋白1(TSP1)、C-反应蛋白(CRP)、肌酐等生化指标和血压等因素是否存在一定的相关性.方法:用残余胶原结合试验(R-CBA)检测病例组(急性早幼粒细胞白血病、恶性肿瘤、败血症等患者共260例)及50例正常对照组血浆中ADAMTS13的活性,ELISA试剂盒检测两组血浆中TSP1和vWF蛋白水平,同时对病例组血浆CRP、肌酐等生化指标和血压水平等与ADAMTS13活性关系进行相关性分析.结果:病例组血浆中ADAMTS13活性均显著低于正常对照组(P<0.05),TSP1及vWF蛋白水平均高于对照组(P<0.05);相关性分析发现,ADAMTS13活性与TSP1、肌酐、血糖、血压、D-二聚体及CRP呈负相关(r=-0.25至r=-0.54,P<0.05),与血脂、血型、血小板数目、血红蛋白无明显相关性(P>0.05).结论:血栓前状态病例血浆中ADMATS13活性降低,提示ADAMTS13的减少与血栓前状态疾病的发病相关.检测血浆中ADAMTS13的活性有助于对血栓前疾病的诊断.
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血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)单克隆抗体的鉴定以及生物学功能的研究
目的:构建并鉴定血管血友病因子裂解酶(ADAMTS13)单克隆抗体,并研究其生物学功能.方法:利用真核表达的重组血浆金属蛋白酶ADAMTS13截断型蛋白(ADAMTS13-T7)纯品免疫BALB/c小鼠,经标准单克隆抗体技术制备单克隆抗体.用ELISA方法鉴定单克隆抗体的特异性;应用免疫印迹技术确定单克隆抗体与全长ADAMTS13的识别能力;观察单克隆抗体对ADAMTS13水解vWF的影响.结果:终获得6株抗ADAMTS13的单克隆抗体,克隆号分别为1Gll、2Fll、6G3、9El、10A8、10B4.经ELISA鉴定,纯化后的单克隆抗体IGll和2Fll的效价高,与截断型ADAMTS13-T7蛋白结合能力比较,明显高于全长ADAMTS13蛋白.Western blotting结果显示,6个单克隆抗体都能与全长ADAMTS13结合,其中1Gll和2Fll条带亮.功能实验表明,在变性条件下1Gll和2F11能够明显抑制ADAMTS13水解vWF,并随着单克隆抗体浓度的增加而抑制作用增强.结论:成功获得针对ADAMTS13的单克隆抗体,其中两株为抑制性功能抗体.
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泰国缺失型α地中海贫血1的基因诊断和临床血液学表型分析
目的:探讨少见的泰国缺失型α地中海贫血1(泰国缺失型,--THAI/αα)的血液学特征及其基因诊断的方法.方法:对32例泰国缺失型地中海贫血患者进行了回顾性分析,采用常规血液学检查、常见地中海贫血基因检测和泰国缺失型地中海贫血检测方法对泰国缺失型α地中海贫血1的血液学特征和基因诊断进行了分析,并与同期正常对照组、东南亚型缺失组(--SEA/αα)进行了血液学特征比较.结果:在32例病例中,29例检出泰国缺失型α地中海贫血1杂合子,1例检出泰国缺失型α地中海贫血1和-α3.7缺失双重杂合子,2例检出泰国缺失型α地中海贫血1杂合子合并β地中海贫血突变(1例合并CD41-42突变杂合子,1例合并CD17(A→T)突变杂合子).泰国缺失型地中海贫血患者均有MCV、MCH水平降低;正常对照组、--SEA/ αα组间Hb、RBC、MCV、MCH比较差异有显著性,(P<0.05);正常对照组与--THAI/αα组间RBC、MCV、MCH比较差异有显著性,(P<0.05);--SEA/αα、--THAI/αα组间MCHC比较差异有显著性,(P<0.05),其余各组指标差异无显著性.结论:泰国缺失型α地中海贫血1血液学除MCHC外类似于东南亚型地中海贫血,而在地中海贫血高发区存在一定比例的泰国缺失型α地中海贫血,因此在临床上对泰国缺失型α地中海贫血l应综合分析常规检测和泰国缺失型检测结果,以及患者的临床表现、血液学参数和超声结果后方可作出正确的诊断,避免由泰国缺失型引起α重型和中间型地中海贫血的婴儿出生.
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蛋白磷酸酶2A催化亚基β(PPP2Cβ)过表达慢病毒载体系统的构建及对K562红系分化的影响
目的:构建蛋白磷酸酶2A的催化亚基PPP2Cβ慢病毒表达载体,获得较高滴度慢病毒颗粒,感染K562细胞建立稳定株,检测过表达PPP2Cβ对K562红系分化的影响.方法:将PPP2Cβ的CDS序列插入到第二代慢病毒表达载体FUGW,并与包装质粒pMD2G和psPAX2共转染293T细胞,36、48h分两次收集慢病毒上清,应用流式细胞术检测病毒滴度.获得的病毒感染K562细胞,应用Western blot检测过表达效果.采用联苯胺染色以及实时定量PCR检测过表达PPP2Cβ对K562红系分化的影响.结果:成功构建了PPP2Cβ慢病毒表达载体,利用慢病毒系统包装PPP2Cβ的慢病毒,获得了高滴度的慢病毒颗粒,并成功建立了PPP2Cβ的K562细胞稳定株,促进了K562向红系分化.结论:过表达PPP2Cβ能使K562细胞自发的向红系分化.
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改良DAL-HX83/90和JLSG-96方案治疗儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症的疗效比较
目的:分析、比较不同化疗方案治疗儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis,LCH)的疗效和转归.方法:回顾性分析2005年1月至2014年12月间收治的31例LCH患儿的临床特点、疗效和转归,采用Kaplan-Meier方法分析改良DAL-HX83/90组和JLSG-96组患儿的转归.31例LCH患儿中,男19例,女12例,年龄<2岁共12例,>2岁共19例;31例中常见的是累及骨骼系统,共24例(占77.4%),其次为皮肤侵犯13例(42%)、肝脏9例(29.0%)、脾脏6例(19.4%)、血液系统4例(12.9%).在31例LCH患儿中,初诊时16例发生误诊(占51.6%),主要误诊为:”上呼吸道感染”、”肿瘤”、”湿疹”等.结果:改良DAL-HX83/90方案的6周有效率为76.9%,JLSG-96方案的6周有效率为94.1%,组间比较未发现有统计学差异.JLSG-96方案组患儿1和3年生存率分别为100%和83.3%±15.2%,1和3年无病生存率分别为73.3%±11.4%和66.7%±12.2%;改良DAL-HX方案患儿1、3和5年总体生存率为70%±14.5%,1、3和5年无病生存率分别为50%±15.8%、40%±15.6%和26.7%±15%;两组患儿总生存时间和无病生存时间无显著性差异.结论:采用JLSG-96方案治疗儿童LCH可获得较好的疗效,并避免了依托泊苷带来的第二肿瘤风险.难治性LCH早期诊断、更细化的分组和延长维持治疗时间可能有助于提高无病生存率和减少复发.
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PD98059对高原红细胞增多症患者骨髓CD71+、CD235a+有核红细胞增殖和凋亡的影响
目的:研究Ras/ Raf/MEK/ERK信号通路蛋白激酶MEK特异性抑制剂PD98059对高原红细胞增多症(HAPC)患者骨髓CD71+、CD235a+有核红细胞增殖和凋亡影响及HAPC发病机制.方法:采用免疫磁珠法分选16例HAPC患者及16例对照者骨髓CD71+、CD235a+有核红细胞,分别加入5、10和20μmol/L不同浓度PD98059及DMSO溶剂,低氧培养72 h,以Annexin V和PI双染流式细胞术测定细胞凋亡,CCK8检测细胞增殖.同时观察加入5、10和20 μmol/L等不同浓度PD98059及DMSO溶剂对骨髓单个核细胞(BMMNC)红系集落形成能力.结果:HAPC患者骨髓CD71+、CD235a+有核红细胞凋亡率随PD98059浓度增加上升(r =0.807,P<0.01);增殖率随PD98059浓度增加而下降(r=0.502,P<0.01).HAPC患者骨髓BMMNC红系集落形成率随PD98059浓度增加而下降(r=0.504,P<0.01),7和14 d时各组比较均有统计学差异(P<0.05).结论:MEK特异性抑制剂PD98059对HAPC患者CD71+、CD235a+有核红细胞具有抑制增殖、促进凋亡作用,对红细胞过度积累有一定的抑制作用.
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低温保存对人外周血单个核细胞免疫活性的影响
目的:探讨外周血单个核细胞的分离、冻存及复苏工艺,实现外周血单个核细胞的长久保存.方法:采集50岁以上健康志愿者外周血50-100 ml,应用FicoU密度梯度离心法分离单个核细胞;采用程控降温法逐级降温,将细胞保存于-196℃液氮中.根据冻存时间进行细胞复苏,分析其冻存前后活性、回收率与表型变化,后与对照组(直接分离的未经冻存的外周血单个核细胞)一起,经体外激活扩增培养,对比其表型与扩增效率,分析冻存对细胞的影响.结果:Ficoll密度梯度离心后获得的单个核细胞活力为99.6%±0.4%,回收率58.4%±6.52%.冻存24个月后,复苏细胞回收率89.7%±3.82%.细胞经体外激活扩增培养,得到能够杀伤肿瘤细胞的细胞群扩增活化的自体淋巴细胞(AIL)(CD3+ CD8+细胞毒性T细胞比例≥45%,CD3+ CD56+ NKT细胞比例≥10%,CD4+CD25+ NKT细胞比例≤10%),其与对照组细胞在扩增能力、细胞纯度、细胞毒活性等方面无显著性差异.结论:体外人工分离的外周血单个核细胞经过长时间冷冻保存后仍可维持其高活性,并可诱导生成具有抗肿瘤活性的细胞群,该结果对单个核细胞保存、扩增活化的自体淋巴细胞的应用具有重要意义.
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长链非编码RNA NONHSAT040475在健康人外周血白细胞中的表达分布
目的:探讨长链非编码RNA NONHSAT040475 (long noncoding RNA,lncRNA NONHSAT040475)在健康人外周血白细胞亚群中的表达分布情况.方法:采集10例健康志愿者的新鲜外周血,利用流式细胞分选法纯化分选CD3+T细胞、CD19+B细胞、CD56+ NK细胞及粒细胞,利用定量PCR方法检测lncRNA NONHSAT040475在健康人白细胞各亚群中的表达分布情况.结果:lncRNA NONHSAT040475在健康人白细胞各亚群中均有不同程度表达,其中在B淋巴细胞中表达相对较高,在T淋巴细胞和NK细胞及粒细胞中表达均相对较低(P<0.01).结论:lncRNA NONHSAT040475在健康人外周血白细胞各细胞亚群中广泛表达,并且主要表达于B淋巴细胞.
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癌蛋白NPM-ALK关键磷酸化位点对细胞周期的影响及其机制研究
目的:探讨NPM-ALK蛋白关键磷酸化位点Tyr644和Tyr664对细胞周期的影响及相关的分子机制.方法:建立NPM-ALK和NPM-ALK644,664稳定表达的Jurkat细胞以及瞬时转染的293T细胞,检测各个细胞系的周期分布;应用软琼脂集落形成实验检验野生型NPM-ALK与双点突变型NPM-ALK致瘤能力的差异;利用蛋白质印迹法检测NPM-ALK关键磷酸化位点对下游相关蛋白表达、修饰的调控作用.结果:野生和突变NPM-ALK在瞬时转染的293T细胞和稳定转染的Jurkat细胞中成功表达,转入双点突变型NPM-ALK的Jurkat细胞与转入野生型NPM-ALK的细胞相比呈现出明显的细胞S期阻滞;酪氨酸激酶抑制剂PPP对野生型NPM-ALK转染的Jurkat细胞杀伤效果强,对双点突变型NPM-ALK转染的细胞的杀伤作用与阴性对照无明显差异;随着NPM-ALK的转入,下游与细胞生长相关分子STAT3、AKT和ERK的磷酸化水平有所升高(P<0.05),双点突变型NPM-ALK转入后,相关蛋白的磷酸化水平与野生型相比显著降低(P<0.05).结论:癌蛋白NPM-ALK的Tyr644和Tyr664两个关键磷酸化位点的突变会引起细胞S期阻滞和对药物PPP敏感性的降低,其机制可能与NPM-ALK下游的细胞生长相关分子的磷酸化表达变化相关.
年 | 期数 |
2019 | 01 |
2018 | 01 02 03 04 05 06 |
2017 | 01 02 03 04 05 06 |
2016 | 01 02 03 04 05 06 |
2015 | 01 02 03 04 05 06 |
2014 | 01 02 03 04 05 06 |
2013 | 01 02 03 04 05 06 |
2012 | 01 02 03 04 05 06 |
2011 | 01 02 03 04 05 06 |
2010 | 01 02 03 04 05 06 |
2009 | 01 02 03 04 05 06 |
2008 | 01 02 03 04 05 06 |
2007 | 01 02 03 04 05 06 |
2006 | 01 02 03 04 05 06 |
2005 | 01 02 03 04 05 06 |
2004 | 01 02 03 04 05 06 |
2003 | 01 02 03 04 05 06 |
2002 | 01 02 03 04 05 06 |
2001 | 01 02 03 04 |
2000 | 01 02 03 04 |