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新型磷脂酰肌醇-3激酶δ抑制剂idelalisib
磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，吉利德正在开发的血癌新药idelalisib是首个选择性口服PI3K抑制剂，与α、β、γ亚基相比，其可高度选择性地作用于δ亚基。idelalisib可阻滞PI3Kδ-Akt信号通路并促进细胞凋亡，从而有效治疗难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）。研究表明idelalisib能够显著增加B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞系的凋亡，同时没有显著增加正常T细胞的凋亡。在一系列临床研究中显示出良好的治疗前景，且安全性及耐受性均较好。
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Idelalisib的合成工艺改进
目的 对PI3K-δ抑制剂idelalisib的合成工艺进行研究.方法 以2-氟-6-硝基苯甲酸为起始原料,经氯化、与苯胺缩合、水合肼还原、与(2S)-2-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}丁酸缩合得到N-{(1S)-1-[({3-氟-2-[(苯基氨基)羰基]苯基}氨基)羰基]丙基}氨基甲酸-1,1-二甲基乙基酯,再经环合、脱保护基得到2-[(1S)-1-氨基丙基]-5-氟-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮,后与6-溴-9H-嘌呤发生亲核取代反应得到目标化合物idelalisib.结果与结论 idelalisib的总收率为30.8％(以2-氟-6-硝基苯甲酸计),纯度为99.9％,其结构经IR、MS、1 H-NMR、”C-NMR确证.该路线未见文献报道,反应原料易得,反应条件温和,操作简便,为其中试放大奠定了基础.
关键词： PI3K-δ抑制剂 idelalisib 合成 -
B细胞受体信号通路抑制剂治疗慢性淋巴细胞白血病的研究进展
慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)是西方国家常见的B细胞恶性肿瘤之一.我国虽然缺乏确切的流行病学数据,但随着人口老龄化及诊断水平的提高,CLL发病率有逐年增长趋势.其特征是成熟B淋巴细胞在骨髓、淋巴结、血液、脾脏、肝脏及其他器官聚集.经传统免疫化疗后,部分CLL患者可获得长期无进展生存(progression-free survival,PFS),但对于复发/难治、存在高危细胞遗传学等因素的患者其预后仍较差.近年来层出不穷的新型药物可改善此类患者的预后.该文就依鲁替尼、idelalisib两种B细胞受体(B-cell receptor,BCR)信号通路抑制剂在CLL中应用的临床研究进展作一综述.
