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壳聚糖及其衍生物作为肿瘤药物载体的应用进展
壳聚糖是自然界唯一一种天然多糖,生物相容性好,无毒,可生物降解等特点,引起人们关注.随着科学技术的进步和发展,发现壳聚糖具有抗肿瘤作用,但由于其溶解范围窄,使壳聚糖的应用受到限制,壳聚糖衍生物羧甲基壳聚糖等不仅改善了壳聚糖的溶解性,而且扩大应用范围.本文对壳聚糖及其衍生物的抗肿瘤性质及作用机理做了综述.
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羧甲基壳聚糖对环磷酰胺诱发小鼠骨髓微核率的观察
随着我国已步入老龄化社会,骨关节炎成为严重危害中老年人生活质量和引起关节系统功能丧失的重要疾病.寻求一种能延缓并有效地阻止软骨进行性退变的药物成为国内外学者研究的热点问题.羧甲基壳聚糖(CMC)是壳聚糖经羧甲基化反应后的一类衍生物,国内丘波等[1]实验证明,CMC可减少骨关节炎软骨基质金属蛋白酶-1,3(MMP-1,3)的mRNA的表达,减轻软骨退变程度,此外CMCTS还能明显抑制IL-1β诱导下的软骨细胞iNOS mRNA合成,本研究采用CMC对环磷酰胺(CP)诱发的小鼠骨髓嗜多染红细胞微核率(PCEMNR)进行了抑制诱变试验,以评价CMC的抗突变作用,完善探讨CMC治疗骨关节炎机制的研究.
关键词： 羧甲基壳聚糖 骨髓嗜多染红细胞微核率 小鼠 -
羧甲基壳聚糖的骨髓细胞染色体畸变试验
羧甲基壳聚糖(CMC)是甲壳糖的水溶性衍生物,是一种新兴的海洋类药物,其来源广泛,价格低廉,有可能替代价格昂贵的透明质酸(HA)关节腔注射治疗骨关节炎(Osteoarthritis,OA).
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创面复合液体敷料在皮肤创伤中的治疗研究
基于羧甲基壳聚糖的高生物相容性及聚乙烯醇缩丁醛的快速成膜,构建了一种创面复合液体敷料,并对其应用效果进行评价.首先应用羧甲基壳聚糖(CMC)、聚乙烯醇缩丁醛(PVB)和乙醇溶液,按照一定的比例,制备创面复合液体敷料.对其防水、透气、阻菌、细胞毒性进行性能研究及安全性评价.然后选择健康成年Sprague-Dawley(SD)大鼠40只,雌雄各半,构建大鼠创面模型,并将含有不同浓度的羧甲基壳聚糖(1.0、10.0、30.0 mg/mL)应用在其创面上,通过日常观察、HE染色等,研究创面复合液体敷料在皮肤创伤中的治疗效果.结果显示创面复合液体敷料上层膜液在1.8～2.3 mm之间具有很好的防水透气性、阻菌性及生物兼容性.运用在动物模型上可以看到,第7d含有10.0、30.0 mg/mL CMC组的大鼠创面愈合率分别为65.42％、67.38％,明显高于对照组且存在显著性差异(P＜0.01),14d后含有10.0、30.0 mg/mL CMC组的大鼠创面愈合率已达到100％.HE染色的第七天含有10.0、30.0 mg/mL CMC的创面复合液体敷料组中观察到有复层扁平的表皮和真皮的胶原纤维,第12 d组织开始出现内陷结构,含有厚实、粗糙胶原纤维的正常真皮与较薄的胶原纤维水平连接,表皮的复层鳞状上皮远远大于对照组中的三到四层.而且创面连接真皮结缔组织,它的表皮构成非常接近于正常皮肤组织.构建的创面复合液体敷料(10.0 mg/mL CMC)具备良好的防水、透气、阻菌性以及生物兼容性,随着羧甲基壳聚糖浓度的升高,治疗急性创面的效果越好,创面复合液体敷料能够对创面起到早期保护和促进愈合的效果..
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羧甲基壳聚糖用作防止术后粘连的研究
本研究合成制备了N-羧甲基壳聚糖(N-CMC)、O-羧甲基壳聚糖(O-CMC)和N,O-羧甲基壳聚糖(N,O-CMC);研究了它们的凝血性、体外酶解、抑菌性、对细胞生长的影响、对胶原合成的作用等生物特性;评价了它们的动物体内防粘连效果.研究结果表明,与N-CMC和N,O-CMC相比,O-CMC具有良好的凝血性,良好的生物降解性,轻微的抑菌活性,适度的抑制成纤维细胞增殖作用,轻微的抑制表皮细胞增殖作用,能抑制成纤维细胞胶原合成的能力,显示较好的防止术后粘连的效果,有希望成为新一代术后防止粘连材料.
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壳聚糖-羧甲基壳聚糖复合膜的研制及其生物相容性评价
壳聚糖膜降解较慢[1],为了加快其降解速度,研制了壳聚糖-羧甲基壳聚糖复合膜(以下简称复合膜)并进行了生物学评价.结果表明,该复合膜具有很好的生物相容性,可以满足体内植入膜的基本要求.
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壳聚糖结构和分子量对凝血作用的研究
本工作研究了不同脱乙酰度和不同分子量壳聚糖、壳聚糖醋酸生理盐水溶液及羧甲基壳聚糖生理盐水溶液的凝血作用.在壳聚糖醋酸生理盐水溶液作用下,红细胞发生聚集和形变,而且低脱乙酰度现象明显,分子量在105～106范围内影响不十分明显;羧甲基壳聚糖不能使红细胞在低相对离心力下发生沉降,仅有部分叠连现象;而壳聚糖则不能使红细胞发生聚集和形变.血液凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)和纤维蛋白原浓度(FIB)验证了壳聚糖、壳聚糖醋酸生理盐水溶液以及羧甲基壳聚糖均不激活凝血因子,且脱乙酰度、分子量以及取代基对这些指标也没有明显地影响.动态凝血实验发现低脱乙酰度壳聚糖能够更好地使血液凝固.
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羧甲基壳聚糖-壳聚糖-羧甲基壳聚糖微胶囊的制备、表征及其对Pb2+的吸附性能研究
以壳聚糖和羧甲基壳聚糖为主要原料,利用静电脉冲液滴发生器制备了一种新型微胶囊羧甲基壳聚糖-壳聚糖-羧甲基壳聚糖微胶囊(简称CCC微胶囊).通过光学显微镜和红外光谱对其形貌和结构进行研究,同时考察了CCC微胶囊对金属离子的吸附性能.静态和动态吸附结果表明:CCC微胶囊对Pb2+有很高的吸附能力,且重复使用性能良好.选择性吸附结果表明:其对Pb2+的选择性要高于Ca2+.为进一步实现以血液净化方法除铅的应用打下了良好基础.
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羧甲基壳聚糖、盐酸氨基葡萄糖及N-乙酰氨基葡萄糖对大鼠胰岛细胞生长及胰岛素分泌量的影响
通过胶原酶消化法获得大鼠胰岛单层细胞,并用转板以及碘乙酸处理的方法除去其中的成纤维细胞,得到比较纯的胰岛内分泌细胞,以此为材料研究了羧甲基壳聚糖、盐酸氨基葡萄糖、N-乙酰氨基葡萄糖对大鼠胰岛细胞生长和胰岛素释放的影响.实验结果表明,羧甲基壳聚糖、盐酸氨基葡萄糖、N-乙酰氨基葡萄糖均能够促进大鼠胰岛细胞的生长.采用放射免疫法测定培养的胰岛细胞分泌胰岛素含量,结果表明,羧甲基壳聚糖具有刺激大鼠胰岛细胞胰岛素释放的作用.
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超声介导正己酰羧甲基壳聚糖载药纳米液滴对卵巢癌细胞的抑制作用
目的 评价采用正己酰羧甲基壳聚糖制备相变型载阿霉素(DOX)纳米液滴的体外超声显像效果及抑制卵巢癌细胞生长的作用.方法 将羧甲基壳聚糖与正己酸酐发生酰化反应合成正己酰羧甲基壳聚糖,采用声振乳化法制备正己酰羧甲基壳聚糖载药纳米液滴,表征其表面形态、粒径、电位;评价其体外超声显像效果,以紫外分光光度计测定药物包封率,采用CCK-8法检测卵巢癌细胞存活率,并进行统计学分析.结果 成功制备正己酰羧甲基壳聚糖载药纳米液滴,镜下为大小均匀的球状物,平均粒径为(458.33±43.50)nm,包封率为(52.06±10.14)％.纳米液滴可增强超声显影效果.超声联合载药纳米液滴组的卵巢癌细胞存活率[(62.54±3.60)％]低于DOX组[(75.55±7.21)％]、载药纳米液滴组[(76.18±4.94)％]和超声组[(89.90±0.83)％],差异有统计学意义(P均＜0.05).结论 超声联合正己酰羧甲基壳聚糖载药纳米液滴可有效抑制卵巢癌细胞生长,在临床诊疗中具有潜在应用价值.
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榄香烯-羧甲基壳聚糖缓释药膜制备及体外释放研究
目的 探讨榄香烯-羧甲基壳聚糖缓释药膜制备及体外释放,以期为有效防治后发性白内障提供新的给药途径.方法 将榄香烯乳液和羧甲基壳聚糖完全溶涨,混合均匀后涂布在玻璃板上,烘干备用,采用高效液相色谱法检测药膜的浓度;并通过体外释放实验摸索药膜的体外释放特性.结果 显微镜观察结果显示制备的药膜呈乳白色半透明柔软薄膜,成膜性能良好;体外释放实验结果显示随着时间的延长释药速率逐渐减慢,4小时累计释药率为72.59％.结论 榄香烯-羧甲基壳聚糖药膜成膜性能良好,与榄香烯原药相比,榄香烯-羧甲基壳聚糖药膜具有一定的缓释性能,为临床后发性白内障的防治途径及中药给药途径的更新提供了基本参考.
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防粘连冲洗液灌洗治疗闭口绞锁的短期疗效
目的:探讨羧甲基壳聚糖防粘连冲洗液在治疗颞下颌关节闭口绞锁中的临床疗效.方法:将临床检查与(magnatic resonance imaging)MRI检查符合闭口绞锁诊断的患者168例随机分为两组,采用Nitzan报告的关节灌洗治疗方法,分别对患者进行氯化钠灌洗及羧甲基壳聚糖防粘连冲洗液灌洗治疗,对患者术前、术后6个月的疼痛及张口度变化进行统计学分析.结果:在年龄分布,绞锁时间,关节疼痛的VAS值及张口度方面,治疗前两组患者差异无统计学意义.氯化钠冲洗组成功率61.9％(52/84),羧甲基壳聚糖防粘连冲洗液冲洗组成功率72.6％ (61/84),氯化钠冲洗组失败的32例患者中,30例患者平均年龄38.6岁,平均绞锁时间大于7个月,羧甲基壳聚糖防粘连冲洗液冲洗组失败的23例患者中,平均年龄39.1岁,平均绞锁时间大于8个月.虽上述两组失败患者的平均年龄与治疗成功患者的平均年龄(26.8岁及27.1岁)差异无统计学意义,但年龄大及绞锁时间长的患者疗效较差,无论是VAS值还是张口度,两组在治疗前后比较差异均有统计学意义；组间比较发现,两组VAS值术后均有明显减小且两组间差异无统计学意义(P＞0.05).但在张口度改善方面.羧甲基壳聚糖防粘连冲洗液冲洗组术后张口度增大明显大于氯化钠冲洗组(P＜0.05).结论:在关节灌洗中,选用羧甲基壳聚糖防粘连冲洗液进行冲洗,可有效消除疼痛、增加张口度,从而恢复下颌功能.对于羧甲基壳聚糖防粘连冲洗液的长期疗效有待进一步研究.
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羧甲基壳聚糖稳定液相矿化前体诱导胶原纤维仿生矿化
目的 通过构建二维及三维胶原模型,探讨羧甲基壳聚糖(CMC)在胶原纤维仿生矿化中的作用及优化体外仿生矿化的策略,为终的临床应用提供实验依据.方法 CMC-磷酸钙溶液浊度实验筛选CMC诱导仿生矿化的工作浓度.在此基础上,采用Ⅰ型胶原冻干粉制备二维胶原模型,将胶原膜修剪成5mm×5mm×1mm作为三维胶原支架,以含上述工作浓度CMC的饱和磷酸钙溶液作为仿生矿化诱导液,对二维及三维胶原进行矿化,不含CMC的传统矿化液作为对照组.采用透射电子显微镜观察二维胶原超微结构的变化,选区电子衍射明确矿化相,电子能谱分析矿化物的钙磷比(Ca/P).通过热重分析(TGA)、X线衍射(XRD)分析三维胶原膜的矿化程度及晶体成分.结果 200μg/ml CMC是持续维持磷酸钙溶液澄清7 d的低浓度,作为后续矿化的工作浓度.透射电镜结果 显示,CMC诱导胶原仿生矿化3 d,可见胶原纤维内针状矿化晶体沉积,选区电子衍射证实为羟基磷灰石(HA).TGA结果 显示,仿生矿化14 d的三维胶原膜矿化物含量为18.39%,XRD结果 可见HA的特征性衍射峰.结论 CMC可通过稳定液相矿化前体的方式诱导胶原纤维的体外仿生矿化,同时促进合成矿化程度相对较高的胶原-HA复合物,为胶原纤维仿生矿化的终临床应用提供了实验依据.
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盐酸多西环素牙周用微球温敏性凝胶的制剂学研究
目的 构建盐酸多西环素牙周用微球温敏性凝胶缓释系统.方法 通过乳化-交联固化法制备盐酸多西环素羧甲基壳聚糖微球(DXY-CMCTS-MS).采用壳聚糖和β-甘油磷酸钠(β-GP)制备凝胶.用扫描电镜和光学显微镜观察微球表面形态;体外动态透析法测定释药性能.结果 制备的DXY-CMCTS-MS形态圆整,粒径分布较为均匀,平均粒径约25μm,载药量18.9％,包封率64.6％.DXY微球凝胶在室温下为自由流动的液体,37.℃的平均凝胶时间为(1.1±0.3)min,明显低于凝胶剂的凝胶时间.微球凝胶复合载体的释药速度明显低于微球剂,体外释药曲线符合Higuchi拟合方程.结论 盐酸多西环素微球温敏凝胶复合载体的处方和制备工艺可行,作为牙周用缓释制剂值得进一步研究.
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羧甲基壳聚糖对脂质体肺部吸收的影响
目的 探究两种不同取代度的羧甲基壳聚糖(CMCS)对于脂质体肺部吸收的影响.方法 以吉非替尼为模型药,制备普通吉非替尼脂质体以及取代度分别为0.6和0.9的两种CMCS修饰的脂质体,考察三者通过肺部给药后吉非替尼的组织分布情况.结果 在肺部给药后0.5 h,CMCS修饰脂质体组的血药浓度明显高于普通脂质体组,同时药物在肺部和肺泡灌洗液中的浓度较低(P<0.05),但两种不同取代度CMCS修饰的脂质体间比较,差异无统计学意义(P>0.05).结论 CMCS能够显著增加脂质体通过肺部吸收的速度和程度,从而提高药物的生物利用度;CMCS的取代度对其修饰脂质体的肺部吸收没有差异.
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大黄酚pH敏感性脂质体的制备及其质量评价
目的:建立大黄酚pH敏感性脂质体的制备工艺并对其进行质量考察.方法:采用薄膜-超声分散法制备大黄酚脂质体,并用羧甲基壳聚糖修饰制得大黄酚pH敏感型脂质体,并对制剂进行包封率、形态学、粒径分布、Zeta电位、稳定性等性质进行考察.结果:本研究制备的大黄酚pH敏感性脂质体的水化介质为Tris缓中溶液,羧甲基壳聚糖浓度为0.2％(w/v),采用外加溶液方式加入,修饰时间为30 min,制得的大黄酚pH敏感型脂质体稳定性好,pH敏感性好,包封率达(83.73±1.57)％,粒径(494.6±9.6)nm,Zeta电位(-47.60±1.08)mV.结论:采用羧甲基壳聚糖修饰的大黄酚pH敏感性脂质体具有较高的包封率,稳定性好,粒径分布均匀.
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水溶性壳聚糖包覆多西他赛纳米脂质体的制备及性能研究
目的:制备羧甲基壳聚糖包衣多西他赛纳米脂质体,并考察其体外释放度.方法:采用薄膜分散法制备多西他赛阳离子脂质体,并用不同浓度的羧甲基壳聚糖包覆阳离子脂质体；用超滤法测定其包封率；用激光电位粒径测定仪分别测定其Zeta电位和粒径大小,并用透射电镜观察其形态；用透析法考察其体外释药性质.结果:所制的羧甲基壳聚糖包覆的脂质体包封率达99.98％；Zeta电位为-12.8 mV,平均粒径为(150±17) nm.结论:本实验制备的羧甲基壳聚糖包衣多西他赛纳米脂质体具有高包封率,粒径大小均匀,体外能显著延缓药物释放的性质.
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羧甲基壳聚糖对大鼠单一心房肌细胞超速激活延迟整流钾电流的作用
目的探讨羧甲基壳聚糖(CMCS)对心血管作用的机制.方法利用膜片钳全细胞记录方式,双脉冲方波刺激,首先给一个时程为200 ms,保持电位-60 mV,去极化到+30 mV的条件脉冲,间隔20 ms后,再给予波宽1200 ms的方波刺激,保持电位-60 mV,刺激电压从-40 mV～+50 mV,步阶电压10 mV.结果 CMCS抑制IKur,当其浓度为1和2 g*L-1时,指令电位+50 mV的电流值分别由给药前的(1.8±0.7)和(2.0±0.6)nA下降到(1.6±0.6) (n=12, P<0.01)和(1.5±0.5)nA(n=7, P<0.01).其他指令电位下的IKur的改变也符合此趋势.增加刺激频率及指令电压IKur的变化均不显著,提示CMCS对IKur的抑制作用不具有电压依赖性和频率依赖性.结论 CMCS可抑制大鼠单一心房肌细胞IKur.
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新型肿瘤靶向超顺磁氧化铁纳米粒的制备、表征及体外靶向性评价
目的 制备具有良好叶酸受体肿瘤靶向且性质稳定超顺磁氧化铁纳米粒并评价其叶酸受体肿瘤靶向性.方法 采用“三步法”合成叶酸-羧甲基壳聚糖超顺磁氧化铁纳米粒(folic acid-O-carboxymethylchitosan-superparamagnetic iron oxide nanoparticle,FA-OCMCS-SPIO-NPs):共沉淀法合成超顺磁氧化铁纳米粒后,依次用羧甲基壳聚糖和叶酸对纳米粒表面进行共价修饰.应用透射电镜、激光散射粒度分析仪和电位测定仪、X -Ray衍射法、傅立叶红外、超导电子干涉等对中间产物及终产物进行表征.菲洛嗪法和普鲁士蓝染色评价叶酸-羧甲基壳聚糖超顺磁氧化铁纳米粒的叶酸受体肿瘤靶向性.结果 X-Ray衍射法表明所有纳米粒粉末的晶型与标准Fe3O4一致,傅立叶红外结果表明叶酸-羧甲基壳聚糖已成功嫁接到超顺磁氧化铁纳米粒,透射电镜结果示纳米粒大多呈圆形或椭圆形,粒径均小于20 nm,激光散射粒度分析仪和电位测定仪叶酸-羧甲基壳聚糖超顺磁氧化铁纳米粒强均粒径为(41.4_±0.132) nm、Zeta电位为(-21.36±1.15)mV,超导电子干涉结果示OCMCS和叶酸共价修饰会使得SPIO-NPs的磁性下降,但依然保持强超顺磁性,菲洛嗪法和普鲁士蓝染色表明叶酸-羧甲基壳聚糖超顺磁氧化铁纳米粒具有良好的叶酸受体肿瘤靶向性,靶向性的强度与细胞表面受体数量呈正相关.结论 本研究成功合成了超顺磁性强,粒径小,叶酸受体靶向性强的超顺磁氧化铁纳米粒,为其开发用于肿瘤的MRI诊断及治疗奠定基础.
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羧甲基壳聚糖作为药物载体的研究进展
目的 综述羧甲基壳聚糖(carboxymethyl chitosan,CMCS)的性质及其在药物载体方面的应用研究进展.方法 对近年来国内外羧甲基壳聚糖作为药物载体的研究进行总结和分析,介绍羧甲基壳聚糖在药物载体研究中的应用.结果与结论 羧甲基壳聚糖理化性质优良,具有良好的生物相容性,作为药物载体材料可以达到缓释、控释以及靶向给药的目的.羧甲基壳聚糖为新一代药物载体的研发提供了方向,应用前景广阔.
