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盐酸考尼伐坦细菌内毒素检查法的研究
目的:确定盐酸考尼伐坦采用细菌内毒素检查的可行性.方法:按《中国药典》2015年版进行干扰试验.结果:以内毒素分散剂加乳酸超声分散均匀的方法制备供试液,对盐酸考尼伐坦细菌内毒素检查无干扰.结论:盐酸考尼伐坦可采用细菌内毒素检查法.
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HPLC法测定盐酸考尼伐坦的有关物质
目的 建立高效液相色谱法测定盐酸考尼伐坦的有关物质.方法 采用十八烷基键合硅胶色谱柱(250 mm ×4.6 mm,5μm);流动相A相为0.03 mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节pH至5.7),B相为乙腈,梯度洗脱;流速为1.0 mL· min-1;检测波长为220 nm.结果 主峰与各杂质色谱峰均能基线分离.盐酸考尼伐坦、杂质A、B、C、D、E、F分别在0.0668 ～4.45、0.0233 ～3.88、0.0925～ 3.70、0.0204 ～4.07、0.0312 ～4.16、0.127 ～4.24、0.138 ～4.59 mg·L-1浓度范围内均与峰面积呈良好的线性关系(r ＞0.999);杂质A、B、C、D、E、F的平均回收率分别为97.9％、99.2％、99.6％、100.6％、98.7％、100.1％,RSD％分别为1.43％、2.47％、2.18％、1.20％、2.56％、1.50％(n=9).结论 本文所建立的HPLC法可以用于盐酸考尼伐坦有关物质的测定.
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盐酸考尼伐坦关键中间体的合成
苯胺与对甲苯磺酰氯反应得对甲苯磺酰苯胺,与4-氯丁酸甲酯在聚乙二醇400和混合碱(NaOH+Na2CO3)存在下发生N-烷基化反应,然后水解得4-(N-对甲苯磺酰基苯胺基)丁酸,再在多聚磷酸作用下经傅-克酰基化反应后,经氯代反应得4-氯-1-对甲苯磺酰基-1,2,3,4-四氢-5H-苯并氮革-5-酮,再与盐酸乙脒反应制得2-甲基-6-对甲苯磺酰基-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮革,总收率约54.3％.
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盐酸考尼伐坦合成工艺改进
2-[(4-甲基苯磺酰基)胺基]苯甲酸甲酯(6)与4-氯丁腈在相转移催化剂聚乙二醇-400和混合碱(KOH+K2CO3)作用下发生N-烷基化反应得2-[N-(3-氰基丙基)-4-甲基苯磺酰胺基]苯甲酸甲酯,经缩合关环、脱氰基、溴代、与盐酸乙脒缩合关环、脱磺酰基得2-甲基-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5-d][1]苯并氮(罩)(5).另用2-苯基苯甲酸与4-氨基苯甲酸在N,N1-羰基二咪唑(CDI)作用下发生酰胺化反应得4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酸,与5在CDI作用下经酰胺化、成盐反应得盐酸考尼伐坦,总收率37.6％(以6计).
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盐酸考尼伐坦的合成
2-苯基苯甲酸与对氨基苯甲酸经酰胺化反应得到4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酸(12).同时,氨茴酸甲酯(2)经磺酰化、N-烷基化、分子内缩合关环、酸性条件下脱氰基和溴代得到1-对甲苯磺酰基-4-溴-2,3,4,5-四氢-5-氧代-1H-苯并氮革,再与盐酸乙脒缩合并关环形成咪唑环、脱磺酰基得到2-甲基-1,4,5,6-四氢咪唑[4,5-d][1]苯并氮草,后与12通过酰胺化、成盐制得精氨酸加压素拮抗药盐酸考尼伐坦,总收率为25.5％(以2计).
