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治疗多发性骨髓瘤新药帕比司他
综述帕比司他联合硼替佐米和地塞米松治疗前期至少2种治疗方案(硼替佐米联合免疫调节剂)失败的多发性骨髓瘤(MM)的新治疗方案的作用机制、药效学、药动学、临床评价和安全性.本品作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi),对复发/难治型MM具有较高活性.动物实验和临床试验结果显示本品对MM有很好的疗效,但需关注其药物不良反应和药物间相互作用.帕比司他可增加无进展生存期(PFS)并且更益于MM治疗,是MM患者的又一治疗选择.
关键词： 帕比司他 多发性骨髓瘤 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 不良反应 -
帕比司他的合成工艺研究
目的 优化组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他的合成工艺.方法 以苯肼、5-氯-2-戊酮和对甲基肉桂酸为起始原料,经Fischer吲哚合成、酯化、溴代、N-烃基化及氨解5步反应得到帕比司他.结果与结论 目标化合物的结构经1H-NMR、13C-NMR、MS谱确证,收率为54.2％[以(E)-4-溴甲基肉桂酸甲酯计].优化后的合成工艺简化了反应操作、缩短了反应时间、降低了生产成本.
关键词： 帕比司他 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 抗肿瘤活性 工艺改进 -
多发性骨髓瘤治疗药物帕比司他的临床研究进展
多发性骨髓瘤(MM)是一种血液系统常见的恶性肿瘤,目前仍无治愈方法且复发率很高.帕比司他(panobinostat)是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi),用于治疗MM.本文从HDACi的作用机制与帕比司他的不良反应总结帕比司他对MM的临床疗效.
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帕比司他的合成
苯肼与5-氯-2-戊酮经缩合、分子内成环及重排反应得到2-甲基色胺(2),继而和由(E) -4-甲基肉桂酸甲酯(3)与NBS溴化得到的(E)-4-溴甲基肉桂酸甲酯(4)发生N-烷基化反应制得(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐(5).5与过量的羟胺进行酰胺化反应制得抗肿瘤药帕比司他,总收率约40％(以3计).
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帕比司他对裸鼠体内人胃肠道间质细胞瘤的治疗作用
目的:给予移植了人胃肠道间质细胞瘤的裸鼠帕比司他或者联合伊马替尼治疗,评价药物治疗效果.方法:将移植了三种不同KIT外显子突变肿瘤的小鼠随机分为四组,应用帕比司他或者联合伊马替尼对小鼠治疗12天.在确定的时间点取组织病理,对病理标本进行免疫学处理,观察药物对肿瘤细胞的抑制作用.结果:帕比司他对肿瘤细胞产生了明显的抑制作用,联合伊马替尼用药后,肿瘤细胞抑制作用加强,在相同的时间内,用帕比司他单独治疗的小鼠肿瘤减少了62%,而用伊马替尼单独治疗的小鼠肿瘤缩小了25%.这种肿瘤抑制作用在12天后的联合用药组更为明显,肿瘤萎缩了73%.这四组之间的差异就有统计学意义(P<0.05).并且减少了细胞的耐药性.结论:帕比司他能够有效地诱导肿瘤细胞的坏死和凋亡,并且在不同程度上抑制肿瘤细胞的增殖.由于帕比司他与伊马替尼联合应用可以克服肿瘤对伊马替尼的耐受作用增强治疗效果,从而为进展期胃肠道间质细胞瘤的治疗提供了一种新的治疗策略.
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过激活p-JNK信号通路诱导肾癌细胞凋亡
目的研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素A（trichostatinA, TSA）和帕比司他（panobinostat, LBH589）在体外对人肾癌细胞株增殖、细胞周期分布及凋亡的影响，并进一步探讨其可能的分子机制。方法LBH589或TSA作用于经或未经SP600125预处理的人肾癌细胞株OS-RC-2，在设定的时间点用四甲基偶氮唑蓝方法（MTT）检测细胞生长抑制率并检测出佳刺激浓度和时间；用流式细胞术检测药物作用后肾癌细胞周期变化情况及凋亡情况；用Western blotting分析药物作用后肾癌细胞内c-Jun、磷酸化c-Jun（p-c-Jun）、Bcl-2、Bax蛋白的表达变化。用JNK抑制剂SP600125阻断JNK信号通路后，观察SP600125预处理+TSA组较TSA单独处理肾癌细胞周期、凋亡及凋亡相关蛋白的变化情况。结果TSA和LBH589在体外均可抑制肾癌细胞生长，且具有浓度与时间依赖性；与对照组相比，TSA或LBH589可使肾癌细胞发生G2/M期周期阻滞，并均可诱导肾癌细胞发生明显凋亡。Western blotting显示TSA和LBH589均能明显促进p-c-jun蛋白的表达，同时TSA也能诱导Bax蛋白表达而抑制Bcl2蛋白表达，与对照组相比有显著统计学意义（P<0.05）；与TSA单独处理相比，JNK抑制剂SP600125预处理+TSA能部分减弱TSA对肾癌细胞的抑制效应并逆转TSA诱导的肾癌细胞G2/M期阻滞和细胞凋亡，差异有统计学意义（P<0.05）。结论组蛋白去乙酰化酶抑制剂在体外可抑制OS-RC-2细胞增殖，阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡；TSA可通过JNK信号通路诱导OS-RC-2细胞G2/M期阻滞，调节凋亡蛋白的表达从而诱导细胞凋亡。
