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中国患者人群中万古霉素的群体药代动力学研究及药效预测
应用非线性混合效应模型(NONMEM)研究建立中国老年患者万古霉素的群体药代动力学模型.数据为回顾性收集的稀疏数据,采用两中心共260例患者,其中男177例、女83例共计619个血药浓度数据建立模型.采用一室型模型进行数据拟合.两中心数据以引入一个协变量SID(研究中心标识码)的方式考察对模型的影响.终模型为:CL=(θbase+θmax×(1-e(-θ1×CLCr)))×θ(Age/72)Age,V=θv×θ(Age/72)Age,其中的协变量为CLCr和Age,模型CL和V的群体典型值分别2.91 L·h-1,54.76 L.终模型用Bootstrap法和NPDE法进行模型的内部验证,另外采用34例患者的68个血药浓度数据进行模型的外部验证.Bootstrap法1 000次重复抽样和拟合,通过所得参数的中位数和95％的置信区间判断模型的稳健性.NPDE法和外部数据验证评价模型预测能力.在万古霉素的药效学评价中,用万古霉素群体药动学模型预测的患者清除率计算相应的AUC0-24 h值,以AUC0-24 h与MIC比值大于等于400作为临床有效治疗的指标来判断患者使用万古霉素的合理性.结果显示:部分患者依常规给药时低于理想临床治疗剂量.本研究通过万古霉素的群体药动学模型结合患者的MIC、Age、CLCr及AUC0-24h/MIC之间的关系来预测万古霉素的合理给药剂量,为患者万古霉素的个体化给药提供参考.
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万古霉素在重症监护患者的群体药代动力学模型建立与验证
目的 建立适合重症监护患者的万古霉素群体药代动力学模型,用以指导其给药方案调整.方法 收集54例重症监护患者的112个常规血药浓度监测数据,用NONMEM软件以非线性混合效应模型进行群体分析,建立单房室药代动力学模型.通过拟合优度评价及自举验证法进行模型的内部验证;收集35例重症监护患者的95个常规血药浓度监测数据,通过拟合优度参数法进行模型的外部验证.以评价终模型的拟合性能.结果 模型内部验证及外部验证的结果表明,模型结构稳定,能较好地预测万古霉素浓度的动态变化规律.结论 万古霉素静脉注射给药后的体内过程符合单房室药代动力学的特征,美罗培南对万古霉素的清除率有显著影响.
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万古霉素群体药代动力学模型在临床应用中的预测性能的评估
目的 评估万古霉素群体药代动力学(PPK)模型在临床应用中的预测性能.方法 收集广西医科大学第一附属医院静脉应用万古霉素治疗的成人住院患者,根据万古霉素PPK模型,通过贝叶斯反馈法求出给定剂量下的稳态谷浓度和稳态峰浓度个体预测值,与实测值比较,评估模型的预测效能.结果 共纳入271例患者697个血药浓度值,其中稳态谷浓度417个,稳态峰浓度280个.谷浓度和个体预测值均值分别为(11.85±7.14)和(11.08±6.81)mg·L-1,峰浓度和个体预测值均值分别为(18.42±9.61)和(17.61 ±7.37)mg·L-1.谷浓度的平均预测误差、平均相对预测误差、平均绝对误差和均方根误差分别为-0.77 mg·L-1,-2.53％,1.63 mg·L-1和2.38 mg·L-1,峰浓度的平均预测误差、平均相对预测误差、平均绝对误差和均方根误差分别为-0.81 mg· L-1,1.53％,2.28mg· L-1和3.32 mg·L-1,相对预测误差在±30％以内的血药浓度值约占92％.结论 建立的万古霉素PPK模型在临床应用中具有较高的预测性能,可用于指导万古霉素的个体化给药.
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万古霉素群体药代动力学模型在不同人群中的预测性能
目的 探索已发表的成人万古霉素群体药代动力学模型在不同人群中的预测性能.方法 共收集来自342个患者的937个血药浓度数据,模型预测仅在测浓度的时间点进行,用预测偏倚(ME)、精密度(MAE)和拟合优度图来评估模型的预测性能.结果 在年龄<65岁亚组(ME=-0.76,MAE=2.02),体重≥65 kg组(ME=-0.65,MAE=1.85)和肌酸酐清除率(CLCR)≥80 mL·min-1·1.73 m-2组(ME=-0.59,MAE=1.64)3个组中,模型的预测性能较好.而在年龄≥65岁组(ME=-0.87,MAE=2.80)和CLCR<80 mL·min-1·1.73 m-2组(ME=-1.10,MAE=3.05)2个组中,预测较差.尚还不能证明模型在体重<65 kg组(ME=-0.86,MAE=2.38)中预测较好.结论 该模型在年龄<65岁,体重≥65 kg和CLCR≥80 mL·min-1·1.73 m-2的人群中预测性能好.
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建立阿奇霉素在中国健康人群中的群体药代动力学模型
目的 建立中国人群中阿奇霉素(大环内酯类抗生素)的群体药代动力学模型.方法 对20例健康自愿者的血药浓度和生化指标,用非线性混合效应模型法进行群体药代动力学分析,估算药代动力学参数,分析固定效应的影响以及个体内/间的变异,建立群体药代动力学模型.结果 口服阿奇霉素呈一级吸收的二室模型,体质量对CL_1和CL_2及年龄对V1均有影响.结论 用非线性混合效应模型法建立的中国人群中阿奇霉素的群体药代动力学模型,结构稳定,预测准确.
关键词： 阿奇霉素 群体药代动力学模型 非线性混合效应模型法 -
盐酸米那普仑在中国健康人体中的群体药代动力学研究
目的 评价盐酸米那普仑在中国健康人群的群体药代动力学特征及可能的影响因素.方法 单次给药共有12例受试者(男女各半),进行3个剂量组(25,50,100 mg)的拉丁方三交叉自身对照设计,每个服药周期洗脱期为7d;多次给药组12例受试者(男女各半),连续8d给药(给药剂量滴定至每天100 mg,每次50 mg).液质联用法(HPLC-MS/MS)测定盐酸米那普仑的血浆浓度,以非线性混合效应模型(NONMEN)进行分析,获得群体药代动力学参数.结果 终模型为Ⅰ室模型,模型的药代动力学参数估计值(95％置信区间)分别为:清除率(CL)为37.53 ～44.16(40.84±1.69)L·h-1,表观分布容积(V)为382.89～ 433.37 (408.13±12.86)L,吸收常数(Ka)为0.81 ～ 1.31(1.06±0.13)/h,性别和体重对盐酸米那普仑的清除无影响.结论 本模型稳定,能较好的拟合盐酸米那普仑的群体药代动力学特征.
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建立丙戊酸钠在中国癫(癎)患者中的群体药代动力学模型
目的 建立中国癫(癎)患者服用丙戊酸钠的群体药代动力学模型,促进个体化合理给药.方法 收集69例癫(癎)患者服用丙戊酸钠后的血药浓度监测数据和临床资料.应用Phoenix NLME软件建立群体药代动力学模型(n=101,选择比例型残差模型表示),考察协变量(性别、年龄、体质量、合并用药等)对吸收速率常数(Ka)、表观分布容积(Vd)与清除率(CI)的影响.通过自举法对终模型进行验证及评价(n=500).结果 群体药代动力学终模型为:TvKa=2.38,V=TvV,CL=TvCL·exp(ηCL).自举500次验证模型,结果显示稳健率100％,得到的参数平均值、中位数均与模型参数结果一致,说明模型比较稳定;年龄、性别、体质量、合并用药等变量无法引入终模型中.结论 本研究建立的群体药代动力学模型与基础模型一致,可为临床合理的个体化给药提供依据.
关键词： 丙戊酸钠 群体药代动力学模型 phoenix NLME 癫(癎)
