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新3,5-二取代噁唑烷酮抗菌剂的合成及其体外抑菌活性
目的设计、合成噁唑烷酮新化合物并测定其体外抑菌活性.方法对文献方法进行了改进,在文献报道的构效关系基础上,设计、合成噁唑烷酮新化合物并测定体外抑菌活性.结果合成了39个新化合物,其中目标物18个,其结构经IR,1HNMR,MS等方法确证.16个化合物显示出较好的抑菌活性,其中化合物9,10,10b对4种试验菌的MIC50和 MIC90值小于或接近4种对照药,化合物9a和11c没有抑菌活性.结论化合物9,10和10b值得进一步研究.
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7-{4-[2-[2-取代-4-((5S)-5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-氟喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性
目的 寻找新型的噁唑烷酮-氟喹诺酮类抗菌药物.方法 设计合成了7-{4-[2-[2-取代-4-((5S)-5-乙酰胺甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]乙基]哌嗪-1-基}-氟喹诺酮类化合物,测定其体外抗菌活性.结果 共合成20个目标化合物,经1H NMR和MS确证结构.目标化合物具有较好的体外抗菌活性,尤其是化合物22,对屎肠球菌的抑制活性分别是吗啉噁酮和诺氟沙星的16倍和64倍,对金葡菌的抑制活性为吗啉噁酮的4倍.结论 某些带有氟喹诺酮结构片段的噁唑烷酮类化合物抗菌活性加强.
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利奈唑胺的国内知识产权现状及建议
利奈唑胺是首个应用于临床的噁唑烷酮类合成抗生素,其通过抑制蛋白起始复合物的形成从而抑制细菌蛋白质合成,与其他类抗生素的抗菌作用机制不同.利奈唑胺在体内外对金黄色葡萄球菌、链球菌、肠球菌等革兰阳性菌有较好的抗菌作用,不易发生交叉耐药性,特别是对多重耐药菌具有较好的抗菌活性.本文对利奈唑胺的国内知识产权情况进行综述.
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(S)-5-(氮杂环亚甲基)-3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)噁唑烷-2-酮衍生物的合成及抗菌活性
目的研究具有抗菌作用的噁唑烷酮衍生物的构效关系.方法由(S)-[3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)噁唑烷-2-酮-5-基]-甲醇甲磺酸酯和仲胺的取代反应合成了7个(S)-5-氮杂环亚甲基-3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)噁唑烷-2-酮衍生物,其结构通过1H NMR和元素分析或质谱确证.结果所合成的7个化合物对所测的20株细菌均没有明显的体外抗菌活性.结论用氮杂环亚甲基取代吗啉噁酮的5位乙酰胺甲基降低化合物的抗菌活性.
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噁唑烷酮抗菌药物YG-056SP有关物质的合成
目的 为噁唑烷酮类抗菌药物YG-056SP杂质研究的需要,合成了 2个YG-056SP的杂质(1、2).方法 以((3R,3aS)-7-(6-((S)-3-甲基-2-噁唑烷酮-5-基)吡啶-3-基)-1-氧-l,3,3a,4-四氢苯并 [b]噁唑[3,4-d][1, 4]噁嗪-3-基)甲基磷酸二苄酯(3)为原料,通过选择性氢化及成盐反应合成化合物1;通过氧化、脱保护及成盐反应合成了化合物2.结果与结论 产物的结构经1H-NMR和HRMS(ESI)确证,可以作为YG-056SP杂质研究的对照品.
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噁唑烷酮类抗菌化合物YG-056SP光学异构体的合成
目的 合成噁唑烷酮类抗菌化合物{{(3R,3aS)-7-[6-((S)-3-甲基-2-氧代噁唑烷-5-基)吡啶-3-基]-1-氧代-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基｛甲基}磷酸单酯二钠盐(YG-056SP)的7个光学异构体.方法 以光学纯的7-溴-3-(羟甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮为原料,经Miyaura偶联、Suzuki偶联、磷酸单酯化、脱保护及成盐5步反应制得YG-056SP的7个光学异构体.结果与结论 合成的7个光学异构体的结构经1 H-NMR、13 C-NMR和HRMS (ESI)谱确证,7个光学异构体可以作为YG-056SP质量控制杂质研究的对照品.
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基于噁唑烷酮的不对称催化合成构建多官能化手性氨基酸类化合物
多官能化手性氨基酸及其衍生物是一类重要的手性药物以及合成手性药的关键中间体,如现在大量用于临床的左甲状腺素、赖诺普利、阿莫西林、缬沙坦、头孢氨苄以及青霉素等.进行多官能化手性氨基酸类化合物的不对称催化合成,可为新型化学药的设计与发现开辟新的视野.噁唑烷酮(Azlactone)被证明是合成四取代氨基酸衍生物的优秀底物.可通过不对称催化手段向其中引入需要的基团,再经多取代的噁唑烷酮直接开环得到一系列的目标化合物.本文主要综述了近年来基于恶唑烷酮的不对称催化反应构建四取代氨基酸类化合物的研究.
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特地唑胺磷酸酯的合成
5-溴-2-氰基吡啶(5)经环合、甲基化得5-溴-2-(2-甲基-2H四唑-5-基)吡啶(7);另用3-氟-4-溴苯胺(2)和氯甲酸苄酯反应后,再与硼酸三异丙酯偶联形成4-(苄氧羰基氨基)-2-氟苯硼酸(4).4与7经Suzuki偶联、闭环反应得(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(9),9经三氯氧磷酯化、成钠盐,后酸化得特地唑胺磷酸酯,总收率19％(以5计).
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利伐沙班中间体的合成
4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺与氯甲酸苄酯发生取代反应制得N-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基甲酸苄酯,后者与(S)-N-[(2-乙酰氧基-3-氯)丙基]乙酰胺经缩合制得(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-乙酰胺甲基-1,3-噁唑烷-2-酮,再经酸性水解即可制得合成利伐沙班的重要中间体(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮,总收率约35％.
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利奈唑胺的合成
(S)-环氧氯丙烷和二苄胺经N-烃化所得(S)-N,N-二苄基-3-氯-2-羟基丙胺(4),与N-苄氧拨基一3-氟-4-吗琳基苯胺在碱性条件下缩合,得(S)-3-(3一氟-4一吗琳苯基)-5-[(从N- f--节基)氨甲基]-1,3-嗯哇烷一2-酮(‘),再经催化氢解脱节和乙酞化反应制得抗菌药利奈哇胺,总收率约57%(以二节胺计).
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作用于细菌蛋白质合成的全合成抗菌剂研究进展
肽脱甲酰基酶抑制剂和噁唑烷酮类抗菌剂是近年来新型全合成抗菌药的研究热点,它们都作用于细菌蛋白质的合成.本文综述了这两类抗菌剂近年来结构修饰及构效关系的研究进展,为进一步的新药研究提供参考.
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(S)-5-乙酰胺甲基-3-[(3-氯-4-取代胺甲基)苯基]-2-噁唑烷酮的合成及抗菌活性
3-氯-4-甲基苯胺经氯甲酸苄酯酰化、与(R)-正丁酸缩水甘油酯环合、甲磺酰化、叠氮化、叠氮还原成胺、氨基乙酰化、苄位溴化得(S)-5-乙酰胺甲基-3-[(3-氯-4-溴甲基)苯基]-2.嗯唑烷酮(Ⅷ),后者与胺类化合物进行取代反应生成(S)-5-乙酰胺甲基-3-[(3-氯-4-取代胺甲基)苯基]-2-嗯唑烷酮.35个新化合物的结构经1HNMR、元素分析或MS确证,并测定了它们的体外抗菌活性,发现化合物113对金葡菌和表葡菌的活性与吗啉噁酮相当.I1和I13对肠球菌的活性优于诺氟沙星.
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双噁唑烷酮类化合物的合成及体外抗菌活性
芳基二胺与(R)-正丁酸缩水甘油酯缩合得(R,R)-1,4-双-[(2-羟基-3-丁酰氧基)-丙氨基]-芳烃(3a和3b),与羰基二咪唑环合构成双噁唑烷酮4a和4b,水解脱丁酰基得(R,R)-1,4-双-(5-羟甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-芳烃(5a和5b)、再经甲磺酰化、叠氮化、还原叠氮基所得产物氨基乙酰化得(S,S)-1,4-双-(5-乙酰氨甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-芳烃(8a和8b),结构经1HNMR和MS确证,并进行体外抗菌活性试验.结果表明,化合物5b对表葡菌,肠球菌和丙型链球菌的活性优于吗啉噁酮.
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噁唑烷酮类抗菌药的研究进展
噁唑烷酮类化合物是一类新型的治疗细菌性感染的化学全合成药物,并得到了广泛的研究与发展.在Linezolid(利奈唑胺)被美国FDA批准上市后,又有Radezolid(雷得唑来)和Torezohd进入临床研究.本文对近年来噁唑烷酮类抗菌化合物的发展进行了综述,并着重介绍了目前在临床研究的两个噁唑烷酮类抗菌药Radezolid和Torezolid.
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新型噁唑烷酮类化合物的合成及其抗凝血活性测试
目的 合成一系列新型噁唑烷酮类化合物并考察其抗凝血活性.方法 以利奈唑胺为先导化合物,采用Me-too策略,以(R)-N-{[(3-氟-4-羟基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺l为起始原料,经过两次亲核取代反应,得到目标化合物,通过凝血时间的比较评价化合物活性.结果 合成了6个噁唑烷酮类化合物,其结构经1 H-NMR和MS谱确证.结论 6个化合物均有一定的抗凝血活性.
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新型(噁)唑烷酮类抗菌药的研究进展
对新型噁唑烷酮类抗菌药的作用机制、构效关系、代表药物的抗菌活性及药物动力学进行了综述.
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噁唑烷酮类抗菌药的研究进展
由于耐药菌的迅速增长,世界上许多制药公司都在积极开发新的抗菌药.噁唑烷酮类,以利奈唑胺(linezolid )的上市为标志,成为35年来首次上市的结构全新的抗菌药.该类药物作用机制独特,竞争性与核糖体50S亚基上的P-位点相结合,而导致肽转移酶无法与这一位点结合,抑制第一个肽键的形成,来发挥抗菌作用.构效关系研究显示5位碳链的适长度是一个碳,N上的H为活性必需基团.4′-位与5-位取代基的脂溶性之间的平衡关系与抗菌活性有一定的关系.孟庆国和Lohray等对Brickner等报道的合成路线进行了改进.
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噁唑烷酮类抗菌药物的合成
由于抗生素的广泛应用导致其耐药菌大量产生,探索新的抗耐药性的革兰阳性菌药物已成为国内外医药界的研究热点.噁唑烷酮类抗菌药是一类新型化学全合成抗菌药,具有抑制多重耐药革兰阳性菌的作用.现在主要利用芳基异氰酸酯法,伯胺不对称拆分法,氧羰酰芳胺和(R)-丁酸缩水甘油酯法,不对称合成法以及催化偶合合成法完成噁唑烷酮合成.
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多官能团手性环己烯的合成
目的 研究含不同嗯唑烷酮的亲双烯体1和不同类型侧链取代的双烯体2对不对称Diels-Alder反应的影响.方法 制备亲双烯体1a～ 1e与双烯体2a ～ 2f,并考察不同底物对Diels-Alder反应的影响.结果 (S)-4-苯乙基-嗯唑烷酮亲双烯体1e和双烯体2g以佳选择性得到endo手性环己烯化合物3-Ⅰ和3-Ⅱ(3∶1);所合成的化合物结构经IR、1HNMR、13CNMR和HRMS分析确证.结论 嗯唑烷酮4位取代基的空间位阻是决定反应立体选择性的主要因素;大位阻保护基和较长侧链的双烯体有利于产物获得较优的选择性.
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HPLC测定新型噁唑烷酮类药物YC-12的含量及有关物质
目的 噁唑烷酮类抗菌药是一类新型化学全合成抗菌药,具有抑制多重耐药革兰阳性菌的作用,本文建立高效液相色谱法测定新型噁唑烷酮类药物YC-12的含量及检查有关物质.方法 采用Diamonsil C1 8柱(250mm×4.6mm,5μm),磷酸盐缓冲溶液(1000mL水+2g磷酸二氢钾+3.5mL三乙胺+3mL磷酸)-乙腈-甲醇(42:30:28)为流动相;流速为1mL/min;检测波长254nm,柱温为25℃.结果 主峰能与相邻杂质峰达基线分离,YC-12的浓度在10～200μg/mL范围内线性关系良好,相关系数为0.9994,低检测限为0.5ng.结论 该法简便、准确,灵敏度高,专属性强,可以用于YC-12的含量及有关物质的测定.
