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HPLC法测定氯氮平及去甲氯氮平血药浓度及临床应用
目的 建立HPLC法同时测定氯氮平及其代谢物去甲氯氮平血药浓度, 对102例精神分裂症住院患者进行血药浓度监测, 并对结果进行分析.方法 采用Lichrospher C18 (150mm×4.6mm, 5μm) 色谱柱;流动相:0.03mol·ml-1醋酸铵 (pH 5.0)-甲醇 (45∶55);流速:1ml·min-1;检测波长:254nm;柱温:30℃;进样量:20μl.以乙醚为提取剂.统计学处理采用SPSS19.0软件.结果 氯氮平及去甲氯氮平血药浓度在10.0～2000.0ng·ml-1范围内峰面积与其浓度呈良好线性关系;日内、日间精密度均小于15％;在102例患者血药浓度监测结果中, 相同剂量下个体间血药浓度存在显著差异;去甲氯氮平与氯氮平比值为0.23～0.88, 氯氮平、去甲氯氮平比值与氯氮平浓度存在一定相关性;性别与氯氮平血药浓度密切相关, 但与去甲氯氮平浓度无明显相关性.结论 该方法简单、快速、准确, 适用于氯氮平及其代谢物去甲氯氮平的血药浓度监测, 为患者提供个体化用药指导.
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辣椒素对大鼠体内氯氮平药代动力学的影响研究
目的 研究在大鼠体内辣椒素对氯氮平及其代谢物的血药浓度及药代动力学的影响.方法 按自身对照方法设计.对照组予以单剂量31.5 mg· kg-1氯氮平,灌胃;经过5d的清洗期后,实验组将对照组大鼠连续灌胃8mg·kg-1辣椒素7d,于第8天灌胃辣椒素(8 mg· kg-1)与氯氮平(31.5 mg· kg-1)混悬液.分别于不同时间点采集血样,并用HPLC-MS/MS法检测氯氮平和去甲氯氮平的血药浓度,用DAS 3.2.4软件计算药代动力学参数.结果 对照组和实验组中氯氮平的主要药代动力学参数如下:Cmax分别为(323.59±97.03)和(560.49±208.53) μg·L-1,tmax分别为(0.95 ±0.35)和(0.85±0.27)h,t1/2分别为(2.13±0.63)和(2.34±0.95)h,AUC0-∞分别为(1769.71±780.02)和(2110.97±1109.88)μg·L-1·h.结论 辣椒素与氯氮平同用时可能会发生药物间相互作用,原因可能是辣椒素会增加氯氮平及其代谢物在大鼠体内的吸收,且抑制氯氮平的消除,因此,临床使用时应注意其潜在影响.
关键词： 辣椒素 氯氮平 去甲氯氮平 药代动力学 细胞色素P450 1A2 -
在线柱切换高效液相色谱法测定人血清中奥氮平、氯氮平和N-去甲氯氮平的浓度
目的：建立简单并能同时测定人血清中奥氮平、氯氮平及N-去甲氯氮平的血药浓度方法。方法：采用在线柱切换高效液相色谱法，紫外检测器检测，血清直接进样分析血清中奥氮平、氯氮平及N-去甲氯氮平的浓度。结果：奥氮平、氯氮平及N-去甲氯氮平均具有良好的专属性、线性、精密度、回收率和稳定性。结论：在线柱切换高效液相色谱法简单、准确，适用于奥氮平、氯氮平及N-去甲氯氮平血药浓度监测。此方法可以血清直接进样分析，省去了烦琐的预处理，同时保证检测的准确性。
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不同添加剂处理样本对高效液相色谱法测定血氯氮平及其代谢产物浓度的影响
目的 探讨使用肝素钠抗凝剂、促凝剂、分离胶等添加剂处理的样本是否适合使用高效液相色谱(HPLC)法监测氯氮平(CZP)及其代谢产物去甲氯氮平(N-CZP)浓度.方法 选择临床服用CZP治疗达稳态的住院患者,使用真空采血系统分别采集普通管血液样本和含有肝素钠抗凝剂、促凝剂、分离胶等添加剂的样本,在HP-1100 HPLC仪上测定CZP、N-CZP浓度,比较结果 的差异. 结果 不同方式处理的样本间CZP、N-CZP浓度差异有统计学意义(P均<0.001).其中普通管血清、肝素钠抗凝血浆、促凝剂处理的血清之间CZP、N-CZP浓度均无差异(P>0.05);分离胶处理的样本与普通管血清、促凝剂和肝素钠抗凝剂处理的样本之间CZP、N-CZP浓度差异均有统计学意义(P<0.01～0.001).在不分离凝块情况下, 4 ℃和室温放置24 h后,分离胶处理的样本CZP、N-CZP浓度均低于放置前(P<0.05),其他方式处理的样本结果 差异无统计学意义(P>0.05).分离血清4 ℃放置24 h后,分离胶处理的样本CZP浓度低于放置前(P<0.05),而N-CZP 浓度升高 (P<0.05);促凝剂处理的样本CZP、N-CZP浓度均降低(P<0.05);其他方式处理的样本差异无统计学意义(P>0.05).结论 促凝剂和肝素钠处理样本适用于CZP、N-CZP的快速测定,但使用促凝剂处理的样本,好能及时测定,不能及时测定的应在不分离血凝块的条件下保存;分离胶处理的样本不适合使用HPLC法测定CZP、N-CZP浓度,也不适于储存和运输样本.
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同等剂量氯氮平血药浓度与临床疗效的关系
目的:探讨同等剂量氯氮平血药浓度与临床疗效的关系.方法:以固定剂量氯氮平(300 mg@d-1)治疗61例精神分裂症患者.疗效用简明精神病评定量表(BPRS)进行评定,并测定治疗wk 2及wk3的血药浓度.结果:氯氮平及去甲氯氮平血药浓度与临床疗效有明显关系,尤以去甲氯氮平血药浓度与临床疗效关系更为密切.结论:氯氮平及去甲氯氮平血药浓度的监测有助于指导临床个体化合理用药.
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人血浆中氯氮平及去甲氯氮平的固相萃取HPLC测定
建立了HPLC法测定人血浆中的氯氮平及去甲氯氮平含量.采甩C18柱,流动相为甲醇-水-三乙胺-乙酸(600:400:4:2),检测波长254nm,固相萃取法处理血样,地西泮为内标.氯氮平及去甲氯氮平在50～2000ng/ml范围内线性关系良好.平均方法回收率分别为103.1%和102.1%.
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联合用药精神障碍患者氯氮平血药浓度监测
目的 考察联合用药对精神障碍患者氯氮平(CLZ)血药浓度的影响.方法 应用高效液相色谱法(HPLC)测定571例服用CLZ的住院精神障碍患者CLZ及去甲氯氮平(N-CLZ)的血药浓度;并结合CLZ剂量、联合用药(氯硝西泮等12种药物)等情况,运用SPSS 17.0软件包分析联合用药对CLZ血药浓度的影响.结果 联合用药组CLZ剂量、CLZ血药浓度、N-CLZ血药浓度均低于CLZ单用组,差异有统计学意义(P＜0.01).其中联用氯硝西泮、帕罗西汀、文拉法新、阿立哌唑、喹硫平和利培酮组的CLZ使用剂量低于CLZ单用组,差异有统计学意义(P＜0.05,P＜0.01);联用氯硝西泮、碳酸锂、丙戊酸钠和喹硫平组的CLZ血药浓度低于CLZ单用组,差异有统计学意义(P＜0.05,P＜0.01);联用氯硝西泮、碳酸锂、丙戊酸钠、舍曲林、喹硫平和利培酮组的N-CLZ血药浓度低于CLZ单用组,差异有统计学意义(P＜0.05,P＜0.01).Spearman等级相关分析显示:CLZ单用组中,CLZ剂量与CLZ血药浓度、N-CLZ血药浓度三者间两两呈正相关(P＜0.05,P＜0.01).结论 一些常用精神科药物对氯氮平的血药浓度存在一定程度影响,临床上应加强对联合用药精神障碍患者氯氮平血药浓度监测,及时调整患者的氯氮平剂量.
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分离胶处理标本不适合高效液相色谱法监测氯氮平、去甲氯氮平浓度
目的 探讨经分离胶处理的标本,是否适合高效液相色谱(HPLC)法测定血氯氮平(CZP)、去甲氯氮平(N-CZP)浓度.方法 选择临床服用CZP治疗达稳态的住院患者,使用真空采血系统分别采集普通管和含有分离胶的血液标本,在HP-1100高效液相色谱仪上测定CZP、N-CZP浓度,比较两者结果的差异.结果 (1)使用分离胶处理的标本较不使用分离胶处理的标本血清CZP、N-CZP浓度显著降低(P＜0.05-0.01);两者结果呈线性正相关(r=0.750-0.814).(2)不分离血凝块的分离胶管,室温和4 ℃放置24 h后较放置前CZP、N-CZP浓度降低(P＜0.05-0.01);两者结果呈线性正相关(r=0.972-0.976).室温和4℃放置24 h后的CZP、N-CZP浓度无统计学差异(P＞0.05).(3)分离血清后,分离胶管4℃放置24 h后较放置前CZP浓度降低(P＜0.05=0.013),N-CZP浓度增加(P＜0.01=0.009).结论 经分离胶处理的标本,不能用于HPLC法监测CZP、N-CZP浓度,也不适合标本的存储和运输.
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氯氮平药物代谢与外周白细胞的关系
目的：探讨氯氮平代谢与外周白细胞的关系。方法：对55例单独接受氯氮平治疗的精神分裂症和分裂样精神病患者每周1次作血常规监控，在稳定治疗剂量1周以上后，应用高效液相色谱测定氯氮平血液浓度和代谢产物去甲氯氮平水平，并将其与治疗后白细胞及分类作相关分析。结果：氯氮平代谢率与治疗后中性白细胞百分比呈显著负相关，与淋巴细胞百分比呈显著正相关，而与白细胞，粒细胞，淋巴细胞计数的变化无关。结论：氯氮平代谢率很可能与导致白细胞减少或粒细胞缺乏的危险性有关。
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运用重复一点法研究氯氮平个体化给药方案
目的:研究氯氮平的个体化给药方案.方法:60名精神分裂症患者随机分成实验组和对照组,实验组服用重复一点法计算的氯氮平剂量,对照组服用6 mg*kg-1固定剂量,于2,4,6,8周末用简明精神科量表(BPRS)和不良反应量表(TESS)评定临床疗效和不良反应,并测定各周稳态氯氮平和去甲氯氮平浓度.结果:实验组与对照组所用剂量统计学上无显著性差异(P＞0.05),但男性实验组与对照组剂量差异有显著性(P＜0.05),两组BPRS减分值和有效率差异无显著性(P＞0.05).两组各周TESS增分值差异有显著性(P＜0.05),BPRS减分值与氯氮平浓度、氯氮平和去甲氯氮平浓度之和未发现显著性相关(P＞0.05),TESS增分值与氯氮平浓度、氯氮平和去甲氯氮平浓度之和显著相关(P＜0.01).结论:重复一点法用于氯氮平的个体化给药有一定的实用价值.
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临床治疗剂量氯氮平人体内代谢机制研究
目的本课题主要探讨临床治疗剂量氯氮平的代谢机制,为临床合理用药提供指导.方法15例精神分裂症男性住院病人,单用氯氮平治疗,达到稳态浓度后,采用自身前后对照设计试验,研究氟西汀抑制前后氯氮平及其代谢产物药代动力学参数的变化及其与酶活性的相关性.CYP1A2、CYP3A4和CYP2D6的活性分别用咖啡因、咪达唑仑和右美沙芬探测.体内氯氮平及其代谢产物、咪哒唑仑及其代谢产物、尿中右美沙芬及其代谢产物用HPLC-MS测定.血中咖啡因及其代谢产物用HPLC-UV测定.数据用SPSS软件进行统计分析.结果氯氮平合用氟西汀后,氯氮平的Cmax、AUC0～24显著增加,t1/2增加趋势,但没有显著性差异.代谢产物去甲氯氮平的AUC0～24显著降低,Cmax和t1/2无显著性差异.N-氧化氯氮平的Cmax和AUC0～24显著性降低,t1/2没有显著性差异.合用氟西汀前后CYP1A2活性无差异,CYP3A4和CYP2D6活性显著降低.合用氟西汀前后CYP1A2活性分别与合用氟西汀前后氯氮平的AUC0～24以及去甲氯氮平的AUC0～24相关,与N-氧化氯氮平的AUC0～24无显著相关.CYP3A4和CYP2D6活性与氯氮平、去甲氯氮平、N-氧化氯氮平的AUC0～24均无显著相关,但是合用氟西汀后CYP3A4活性变化与N-氧化氯氮平的AUC0～24变化显著相关,CYP2D6活性变化与去甲氯氮平的AUC0～24变化显著相关.结论临床剂量氯氮平的代谢途径为去甲基化和N-氧化,其中去甲基代谢为主要代谢途径主要由CYP1A2催化.CYP3A4和CYP2D6不是催化CLZ代谢的主要酶,但是CYP3A4参与了CLZ N-氧化代谢,CYP2D6参与去甲基代谢.
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氯氮平治疗精神分裂症的血药浓度与临床疗效及不良反应的关系
目的 探讨氨氮平治疗精神分裂症的血药浓度与临床疗效及不良反应的关系.方法 采用高效液相反相色谱法进行氯氮平血药浓度监测,并对患者的服药剂量、血药浓度、临床疗效及不良反应进行统计分析.结果 不同剂量血药浓度差异有显著性;低浓度与中、高浓度氯氮平血药浓度临床疗效差异有显著性(P＜0.05);不同去甲氯氮平血药浓度临床疗效差异有显著性(P＜0.05);不同血药浓度不良反应差异无显著性(P＞0.05).结论 氯氮平的血药浓度监测对指导个体化合理用药具有临床意义.
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SPE-LC-MS/MS法同时测定尿液中氯氮平及三种代谢产物
目的:建立尿液中氯氮平(CPZ)、去甲氯氮平(DMCPZ)、N-氧氯氮平(N-OCPZ)和葡萄糖醛酸氯氮平(CPZ-G)的SPE-LC-MS/MS方法.方法:采用OASIS(R)HLB 3 cc(60 mg)固相萃取柱进行提取,应用LC-MS/MS方法进行检测,运用保留时间和MRM方式对尿液中CPZ及其代谢物进行定性定量分析.结果:CPZ、DMCPZ、N-OCPZ、CPZ-G的回收率分别为91.55% ～ 97.03%,96.95% ～ 103.57%,85.31% ～ 90.63%,85.02% ～ 91.21% ;低检测限(LOD)依次为7.9、8.31、5.27、5.32 pg,线性范围5 ～ 2 000 ng/mL;相关系数分别为0.999 2、0.995 8、0.996 2、0.997 4.结论:本研究所建方法,适用于尿液中CPZ及其主要代谢产物的提取净化与检测分析.
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HPLC-ESI+-MS测定人血浆中氯氮平、去甲氯氮平及N-氧化氯氮平
目的:建立HPLC-MS法同时测定氯氮平及其代谢产物去甲氯氮平、N-氧化氯氮平血药浓度.方法:0.5 mL血浆用C18固相萃取小柱进行萃取.色谱柱为C18柱(5 μm,3.9 mm×150 mm),柱温40℃;流动相为乙腈-水(36:64,含10 mmol·L-1醋酸铵与0.01%甲酸,pH=5.96),流速0.95 mL·min-1,进入MS检测器的分流比3:1.质谱条件采用电喷雾电离源(ESI+),电离毛细管电压3.90 kV,第一级锥孔电压38 V,用选择离子检测,定量分析检测的离子分别为m/z 326.9(氯氮平)、312.6(去甲氯氮平)、342.6(N-氧化氯氮平).结果:氯氮平,去甲氯氮平、N-氧化氯氮平低检测限分别为0.2,0.1,3 ng·mL-1;线性范围分别为20～2000 ng·mL-1(r=0.9994),10～1600 ng·mL-1(r=0.9990),10～800 ng·mL-1(r=0.9969).三者的萃取回收率大于75%,方法回收率均大于95.0%.日内、日间变异(RSD)均小于10%.结论:该方法灵敏度高、快速,简便,无杂质干扰,适合于氯氮平、去甲氯氮平、N-氧化氯氮平血药浓度监测及药代动力学研究.
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阳离子色谱柱-HPLC法测定人血浆中氯氮平及去甲氯氮平浓度
目的:建立同时测定人血浆中氯氮平及去甲氯氮平浓度的阳离子色谱柱-HPLC法.方法:用强阳离子交换色谱柱-HPLC测定人血浆中氯氮平及去甲氯氮平浓度,色谱柱为强阳离子交换色谱柱(4.6 mm×100 mm,5μm),流动相为乙腈-0.01 mol·L-1磷酸铵溶液(pH 5.1)(60:40),流速为1.2 mL· min-1,紫外检测波长为257 nm,以AF2672为内标,含氯氮平及去甲氯氮平的血样经C8固相小柱萃取后进样.结果:阳离子色谱柱-HPLC测得氯氮平、去甲氯氮平的色谱峰峰形对称、无内外源性物质干扰,检测结果稳定、可靠、重复性好;通过改变流动相pH易于调整各化合物保留时间,同时去除空白血浆干扰;固相萃取前处理简单、省时且萃取回收率较高.氯氮平及去甲氯氮平浓度在50.4 ～ 990 ng·mL-范围内线性关系良好;氯氮平及去甲氯氮平低(50.4 ng· mL-1)、中(396 ng· mL-1)、高(990 ng· mL-1)3个浓度的萃取回收率均大于91％,日内和日间RSD均小于4％(n=5).结论:阳离子色谱柱-HPLC法测定人血浆中氯氮平及去甲氯氮平浓度,色谱峰峰形对称,保留时间适宜且无杂质干扰,适用于临床氯氮平及去甲氯氮平血药浓度监测和药动学研究.
