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糖尿病认知障碍的研究进展
目的：近年来一些研究表明，糖尿病引起的中枢神经系统病变日益损害患者的利益；糖尿病与认知功能障碍存在密切关系。糖尿病患者除高血糖外，还存在胰岛素生成与功能紊乱，而胰岛素和Aβ共同竞争胰岛素降解酶，所以这也是糖尿病引起认知功能障碍的主要原因。本文就目前有关糖尿病、胰岛素抵抗、Aβ与认知功能障碍的相关性及作用机制进行综述。
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中药调控血脑屏障对Aβ的转运＊
阿尔茨海默病发病（Alzheimer’s Disease，AD）主要病理改变是脑组织中β-淀粉样蛋白（β-amyloid Protein，Aβ）的异常堆积所形成的淀粉样老年斑块（Senile Plaques，SP）。血脑屏障(Blood-brain Barrier，BBB)可以调控Aβ脑内的代谢，通过相关的转运体完成Aβ的跨血脑屏障转运。本文主要通过介绍血脑屏障晚期糖基化终产物受体（Receptor for Advanced Glycation End Products，RAGE）及低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（Low Density Lipoprotein Receptor-related Protein-1，LRP-1）这两个主要转运体来阐释Aβ的脑内堆积及其产生的炎性因子对神经元毒性的作用机理，由此进一步探讨利用中医药对血脑屏障RAGE与LRP-1两种转运蛋白的调节，减少Aβ脑内的异常沉积、缓解脑内炎症反应，保护脑神经元。
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固元醒脑汤联合奥拉西坦治疗轻度认知功能障碍效果分析
目的：观察固元醒脑汤联合奥拉西坦对 MCI 患者临床疗效。方法：将60例 MCI 患者随机分成2组，治疗组采用固元醒脑汤联合奥拉西坦，对照组单用奥拉西坦，采用 MMSE、MoCA、ADL 量表评定，观察血清 Aβ及 IL-6变化，3周后考察其疗效。结果：治疗后治疗组 MMSE、MoCA 量表评分及 Aβ、IL-6优于对照组，差异有统计学意义（P ＜0．05）治疗后2组MMSE、MoCA、ADL 量表评分及 Aβ、IL-6较治疗前有降低，差异有统计学意义（P ＜0．05），并且治疗组降分程度高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0．05）。结论：固元醒脑汤联合奥拉西坦能明显降低 MCI 患者 Aβ与 IL-6水平，并可显著提高认知功能。
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淫羊藿苷和固本方对肾虚型老年痴呆大鼠行为及病理学的作用
目的:观察淫羊藿苷和固本方对肾虚型老年痴呆模型大鼠空间学习记忆能力及海马Aβ表达的影响.方法:选用SD大鼠,随机分为对照组、模型组、淫羊藿苷组,固本方组.采用皮下注射氢化可的松联合侧脑室注射A β 25-35建立肾虚型老年痴呆大鼠模型.造模后,给药4周.结果:模型组皮质酮及睾酮含量明显低于空白组(P＜0.05),结合Morris水迷宫测试,提示肾虚型老年痴呆大鼠模型复制成功;淫羊藿苷组和固本方组较模型组第1次抵达原平台时间缩短(P＜0.01);与固本方组比较,淫羊藿苷发现平台时间未见明显异常;dot blots检测结果,模型组Aβ表达强于空白组(P＜0.01);淫羊藿苷组和固本方组Aβ的表达明显减少(P＜0.05,P＜0.01).结论:淫羊藿苷和固本方组可改善肾虚型老年痴呆模型大鼠空间学习记忆能力,并可降低海马内Aβ的表达.
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人参皂苷Rb1对高糖培养海马神经元胰岛素信号转导途径的影响
目的:探讨人参皂苷Rb1对高糖培养SD大鼠海马神经元糖原合成激酶(GSK) 3β/胰岛素降解酶(IDE)信号转导通路及β淀粉样蛋白(Aβ蛋白)分泌的影响.方法:原代培养新生24 h SD大鼠海马神经元分别接种在不同条件的培养基中,分为正常组、高糖组、氯化锂组以及Rb1组.上述培养基中培养72 h,Western blotting法检测其磷酸化GSK3β(pGSK3β)、总GSK3β (tGSK3β)和IDE蛋白的表达,RT-PCR法检测GSK3β,IDE mRNA的表达,ELISA法检测细胞上清液中Aβ蛋白的分泌.结果:与正常组相比,高糖组p/tGSK3β蛋白比值增加,IDE蛋白及mRNA减少,Aβ蛋白分泌增加(P＜0.05);与高糖组相比,氯化锂组和Rb1组p/tGSK3β蛋白比值下降,IDE蛋白及mRNA表达增加,Aβ蛋白分泌减少(P＜0.05);与氯化锂组相比,Rb1组p/tGSK3β蛋白,IDE蛋白及mRNA,Aβ蛋白分泌增加无明显差异;4组GSK3β mRNA的表达无明显差异.结论:人参皂苷Rb1可能通过减少GSK3β的磷酸化,下调pGSK3β/GSK3β的比值,上调IDE的表达,从而减少海马神经元Aβ蛋白的分泌.
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补肾益智方对由Aβ片段神经毒性诱导NG108-15细胞老年性痴呆模型神经递质释放影响的研究
目的:观察补肾益智方对由Aβ片段神经毒性诱导的NG108-15细胞老年性痴呆(AD)模型神经递质释放的影响.方法:利用免疫印迹检查、免疫放射活性测定及电生理学测定方法,观察补肾益智方含药血清处理Aβ片段神经毒性诱导的NG108-15细胞后的胆碱乙酰基转移酶(ChAT)活性、突触素蛋白(synapsin)水平及功能性突触形成率.结果:补肾益智方含药血清组ChAT活性和突触素蛋白水平高于正常对照血清组;含药血清能调节递质释放能力和提高功能性突触形成.结论:补肾益智方具有减轻细胞对Aβ的神经毒性反应,表明该方能拮抗AD的病理发展,并通过提高神经递质释放能力发挥对AD的治疗作用.
关键词： 补肾益智方 Aβ NG108-15细胞 神经递质 老年性痴呆模型 -
蛋白酶体抑制剂处理神经细胞系后Nicastrin的表达变化及其与Aβ的关系
目的 探讨蛋白酶体抑制剂处理后神经细胞内Nicastrin(NCT)的表达变化,及其与γ-分泌酶活性和Aβ生成的关系.方法 运用亚细胞器分级分离技术、免疫共沉淀、Western blot和ELISA等检测神经细胞内NCT的表达及Aβ水平.结果 正常情况下NCT主要分布于内质网和高尔基复合体,极少量分布于溶酶体,蛋白酶体抑制剂Lactacystin处理后NCT水平升高(P<0.001),且细胞内增多的NCT也主要聚集在内质网和高尔基复合体;NCT与泛素在细胞内共存;NCT的蛋白降解不受PS的影响;NCT降解受阻可引起细胞内γ-分泌酶的底物C99、C83显著减少,而γ-分泌酶的产物Aβ40、Aβ42的生成显著增多(P<0.01).结论 NCT的降解可通过泛素-蛋白酶体途径实现,蛋白酶体抑制剂处理后神经细胞内NCT水平升高,且增多的NCT可促进APP的代谢及Aβ的生成.
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Aβ42及其C端亚单位疫苗接种正常SD大鼠后产生高滴度的抗Aβ42抗体
目的探讨Aβ42及其C端亚单位肽疫苗接种正常成年SD大鼠后能否产生高滴度的抗Aβ42抗体.方法将AAβ36～42与不同载体偶联制成的亚单位疫苗和Aβ42全肽疫苗分别接种于SD大鼠.用Western blotting方法和间接ELISA法检测其血清和脑匀浆上清液中的抗体的特异性以及滴度,并用HE染色对大鼠的脑、肝、脾和肾进行形态学观察.结果第2次接种后各实验组的血清均开始有抗Aβ42抗体产生,且抗体滴度随接种次数的增多而增高,第4次接种后各实验组血清的抗Aβ42抗体滴度均达到1:10 000以上,同时脑匀浆上清液也检测到低滴度的抗Aβ42抗体;实验鼠的大脑、肝、脾和肾均未发现病理性变化. 结论 Aβ42及其亚单位疫苗(Aβ36～42)接种于正常SD大鼠后,均能产生高滴度的抗Aβ42抗体,且重要脏器未发现病理改变.
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细胞自噬在阿尔茨海默症中作用的研究进展
阿尔茨海默症(AD)是一种神经退行性疾病,学习和认知障碍是其主要特征.细胞自噬存在于真核细胞中,异常蛋白质及受损细胞器通过自噬降解.近年来自噬在AD中作用和治疗等方面有了一系列新进展.本文对自噬及其相关的基因、分子、信号通路、功能以及在AD早期阶段变化等方面进行论述,并对自噬在AD发病机制和临床治疗方面进行综述.
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阿尔茨海默病中Clq诱导氧化神经毒性研究
目的 探讨补体Clq能否诱导神经元产生氧化应激反应以及Aβ对其反应的干预作用.方法 采用神经元原代培养法,以Amplex-TM-Red检测氧化应激产物(ROS)的产生.MTT法检测细胞活力.结果 Clq的加入在0.5、2、6 h均引起了神经元ROS生成增加,其中2 h达高峰,同对照组相比差异有统计学意义(P<0.05).加入Aβ1-40抑制了Clq诱导的神经元ROS的产生.结论 Clq与神经元的共育导致ROS的产生,提示Clq可能是导致脑内神经元氧化毒性及神经元死亡的因素之一,而加入Aβ1-40可阻断ROS的生成.
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PET分子探针在阿尔茨海默病中的应用
阿尔茨海默病(AD)是常见的一种痴呆.新的正电子发射断层(PET)分子探针可特异和灵敏地检测临床AD患者β淀粉样肽(Aβ)和Tau蛋白,这对提高AD临床诊断的准确性和实现早期干预十分重要.目前世界上已有3种针对Aβ的PET分子探针获得美国FDA批准用于临床实践,而针对Tau的PET分子探针尚处于研发阶段.该文就Aβ和Tau的PET分子探针的研究现状进行综述.
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胰岛素对Aβ25～35损伤的神经元的保护作用
目的:研究胰岛素对hβ25～35诱导的AD细胞模型中神经元的保护作用.方法:用β淀粉样肽片段(Aβ25～3520 μmol· L-1)作用于原代培养的海马神经元,建立AD细胞模型,同时设置空白对照组,研究组用不同浓度的胰岛素(0.1,0.5,1,2 MU·L-1)预处理,通过MTS法测试细胞活力,测试MDA含量、SOD活性,腺病毒转染观察细胞树突总长度(TDBL)、一级树突数目(PDN).结果:与Aβ组相比,Aβ+胰岛素(0.1,0.5,1 MU·L-1)组细胞活力上升、SOD上升、MDA下降、TDBL和PDN增加(P＜0.05),而Aβ+胰岛素(2 MU·L-1)组细胞活力下降、SOD下降、TDBL和PDN减少、MDA上升(P＜0.05).结论:适当浓度的胰岛素可以抵抗Aβ对神经元的损害,保护树突分支.
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瞬时受体电位M2型离子通道在神经退行性病变和阿尔茨海默病病理学中的作用
神经退行性病变是一种可导致神经细胞渐进性退变或死亡的不可治愈性疾病。该疾病可诱发功能性运动障碍以及精神问题，比如痴呆。在诸多种类的神经退行性病变中，阿尔茨海默病占据大比例。瞬时受体电位M2型（TRPM2）离子通道是一个可通过钙离子的非选择性阳离子通道。研究表明，TRPM2离子通道有可能通过不同路径（包括炎症路径）参与阿尔茨海默病的病理过程。本综述主要通过对TRPM2与Aβ、氧化应激以及钙离子之间关系的讨论，总结概括了TRPM2在阿尔茨海默病病理学中的作用，也对近期TRPM2药理学领域的研究进展进行了探讨，并对如何进一步研究TRPM2在阿尔茨海默病中的作用进行了展望。
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阿尔茨海默症中Aβ毒性机制研究进展
阿尔茨海默症为常见的中枢神经系统退行性疾病,临床表现为进行性认知功能障碍.Aβ的神经毒性作用在AD的形成过程中起着重要作用,但其机制相当复杂.本文对近十年来Aβ在AD中的毒性机制进行了综述.
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阿尔茨海默病Aβ人抗体可变区片段基因的克隆和表达
目的筛选出β淀粉样蛋白40(Aβ40)的人源抗体单链可变区片段,克隆单链抗体的基因并在原核生物大肠杆菌表达,为阿尔茨海默病的诊断和治疗开辟新的途径.方法先将Aβ40包被在免疫反应板上,后用来自正常人外周血淋巴细胞的单链抗体文库结合.经过5轮的生物淘金法筛选,从后一轮噬菌体感染的大肠杆菌TG1中随机挑选55个克隆进行ELISA测试,筛选出Aβ40特异的单链抗体并对其进行基因测序.将人源抗体单链可变区片段基因克隆到原核表达载体pGEX-6P-1上,转化大肠杆菌BL21表达谷胱甘肽-S-转移酶(GST)融合的单链抗体.结果ELISA测试表明,55个克隆中有33个克隆能结合Aβ40,Aβ40对10个克隆的竞争抑制率达到50%以上,而其中5个克隆的抗原结合表位在Aβ40的氮基端1～16个氨基酸之间.DNA测序结果发现,Aβ40单链抗体基因由768 bp组成,推导得到的氨基酸序列具有典型的抗体可变区结构.将单链抗体基因克隆到原核表达系统中诱导表达,得到相对分子质量为55 000的GST融合抗体表达产物.结论利用非免疫途径筛选出阿尔茨海默病发病中起关键神经元毒性作用的Aβ40的人源抗体单链可变区片段,为该抗体的表达和临床应用打下了基础.
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积雪草苷对阿尔茨海默病的治疗作用
目的 探讨积雪草苷对小鼠学习记忆的增强作用和对PC12细胞的神经保护作用.方法 2012年8月～ 2013年1月期间建立东莨菪碱诱导的学习记忆紊乱的小鼠模型和Aβ25-35诱导的PC12细胞调亡的AD细胞模型,分别用水迷宫法测定小鼠的学习记忆功能和二甲基噻唑二苯基四唑溴盐(MTT)分析法研究细胞活性的改变.结果 小鼠腹腔注射东莨菪碱4mg/kg可造成明显的记忆障碍(P＜0.01),给予积雪草苷(50～200mg/kg)对记忆有明显改善作用,能显著减少错误次数、缩短到达平台时间(P＜0.01);积雪草苷(100μmol/L)明显减少A β诱导PC12的细胞凋亡(P＜0.05).结论 积雪草苷对小鼠学习记忆的增强作用和对PC12细胞有神经保护作用
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同型半胱氨酸对Aβ经毒性促进作用
目的 研究同型半胱氨酸是否促进β淀粉样肽(β-amyloid,Aβ)对体外培养海马细胞的神经毒性.方法 用同型半胱氨酸和/或Aβ42处理体外培养的海马细胞,观察神经细胞的凋亡情况以及神经细胞内的游离钙浓度的改变、DNA损伤和氧化损伤.结果 同型半胱氨酸(250μmol/L)和Aβ42(10μmol/L)同时作用海马细胞的凋亡率显著高于Hcy或Aβ42单独作用,甚至高于两者单独作用之和.Hcy没有促进Aβ42对DNA的作用;在神经兴奋毒和氧化损伤作用方面,同型半胱氨酸(250 μmol/L)和Aβ42 (10 μmol/L)产生了协同作用,同型半胱氨酸可促进Aβ42引发海马细胞内游离钙浓度升高和MDA的产生增多.结论 同型半胱氨酸可通过神经兴奋毒作用、氧化损伤和引发凋亡等机制促进Aβ42对体外培养海马细胞的神经毒性作用.
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快速老化小鼠脑组织Aβ、CypD单核苷酸多态性及"三焦针法"对其作用的研究
[目的]研究快速老化小鼠SAMP8和同品系正常小鼠SAMR1海马、皮质神经元中淀粉样多肽蛋白(Aβ)、亲环蛋白D(CypD)差异表达是否与其基因CDS区DNA序列单核苷酸多态性(SNP)有关,以及"三焦针法"对Aβ、CypD基因CDS区DNA序列是否有干预作用.[方法]选取快速老化小鼠SAMP8为模型,采用PCR扩增、SNP一代测序等法比对小鼠皮质、海马组织中Aβ基因CDS区引物设计位点(17个)以及CypD基因CDS区引物设计位点(6个)的DNA序列,并观察"三焦针法"对Aβ、CypD基因CDS区DNA序列是否有干预作用.[结果]SAMR1正常对照组 、SAMP8对照组小鼠皮质、海马Aβ和CypD基因CDS区引物设计位点DNA序列均未发生SNP,针刺组小鼠皮质、海马Aβ和CypD基因CDS区引物设计位点DNA序列未发生变化.[结论]Aβ、CypD mRNA及蛋白差异表达与其基因CDS区DNA序列SNP无关,"三焦针法"对Aβ、CypD基因CDS区DNA序列无干预作用,并推测AD的发生与Aβ、CypD基因CDS区DNA序列SNP无关,"三焦针法"并非通过改变Aβ、CypD基因CDS区DNA序列的途径实现对Aβ、CypD mRNA及蛋白含量的调节作用.
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Aβ诱导炎症反应在阿尔茨海默病的研究进展
阿尔茨海默病(AD)早是由一位德国医生Alois Alzheimer描述的,是一种发病隐匿的进行性发展性神经系统退行性疾病,临床表现为进行性认知功能障碍,包括记忆、智力、定向、判断能力、情感障碍和行为失常.病理学特征性改变有脑神经细胞外β样淀粉蛋白(Aβ)聚集形成的老年斑(SP)、神经细胞内tau蛋白的异常磷酸化导致的神经原纤维缠结(NFT)等[1].目前,AD的发病机制尚不完全明确,主要有以下几种假说:Aβ沉积假说、自由基损害假说、神经炎症机制假说[2]等.现将近年来关于Aβ诱导的AD炎症机制进行综述.
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补肾益智方对AD细胞模型影响的研究
目的: 观察补肾益智方对由Aβ片段毒性诱导的NG108-15细胞老年性痴呆(AD)模型的影响. 方法: 利用细胞计数、 MTT及流式细胞仪测定等方法观察补肾益智方含药血清处理由Aβ片段毒性诱导的NG108-15细胞存活率、形态学及细胞周期的改变.结果: 补肾益智方含药血清能增加Aβ片段毒性诱导的NG108-15细胞存活率和细胞突起; 细胞增殖周期分析显示, 含药血清能增加S期细胞数. 结论: 补肾益智方具有减轻细胞对Aβ的神经毒性反应, 表明该方通过拮抗AD的病理发展而发挥对AD的治疗作用.
关键词： 补肾益智方 Aβ NG108-15细胞
