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细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4编码区49位点的基因多态性与宫颈癌遗传易感性的关系
目的 探讨细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)编码区49位点的基因多态性与宫颈癌遗传易感性的关系。方法 收集314例宫颈癌患者和320例正常对照者的外周静脉血标本，应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性法，检测CTLA-4 +49 A/G多态位点的基因型。采用多因素Logistic回归法，分析基因多态性与官颈癌发病风险的相关性以及与宫颈癌临床病理特征的关系。结果病例组中CTLA-4 +49 A等位基因和AA基因型的频率分别为32.5％和9.6％，对照组中分别为25.8％和5.6％。携带CTLA-4 +49 AA基因型者患宫颈癌的风险是GG基因型的2.06倍(95％ CI 为1.10～ 3.85，P＝0.024)。CTLA-4 +49基因多态与官颈癌临床分期、病理类型、分化程度、肿瘤大小和血清鳞状上皮细胞癌抗原水平等临床病理因素均无关（均P ＞0.05）。结论CTLA-4基因有可能是宫颈癌的遗传易感基因。
关键词： 官颈肿瘤 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 基因多态 -
CTLA-4 +49A/G多态性与多发性硬化相关性的meta分析
目的 探讨CTLA-4 +49A/G多态性与多发性硬化(MS)的相关性.方法 通过检索PubMed数据库收集有关CTLA-4 +49A/G多态性与MS相关的病例-对照研究,文献检索时间从建库至2013-09期间.采用RevMan 4.2统计软件对其结果进行分析.结果 共纳入25个以高加索和亚洲人群为研究对象的MS病例对照研究,包括高加索MS患者4663例和高加索健康对照4249例,亚洲MS患者563例和亚洲健康对照667例.各研究的等位基因和基因型频数结果未见明显发表偏倚.25个研究合并后,G/A、GG+ GA/AA、GG/GA+AA合并的OR值分别为1.00(95％CI为0.96～1.06,P=0.91)、1.01(95％CI为0.93～1.10,P=0.73)、0.99(95％CI为0.88～1.10,P=0.81).高加索人群的研究合并后,G/A、GG+ GA/AA、GG/GA+ AA合并的OR值分别为1.00(95％CI为0.94～1.06,P=0.99)、0.99(95％CI为0.91～1.08,P=0.85)、1.01(95％CI为0.90～1.14,P=0.83).亚洲人群的研究合并后,G/A、GG+GA/AA、GG/GA+ AA合并的OR值分别为1.03(95％CI为0.87～1.22,P=0.73)、1.22(95％CI为0.95～1.57,P=0.12)、0.83(95％CI为0.61～1.12,P=0.22).结论 CTLA-4 +49A/G多态性与MS无相关性.
关键词： 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 多发性硬化 多态性 Meta分析 -
腺病毒介导CTLA4Ig及CTLA4双基因在骨髓间充质干细胞中的表达
目的 制备CTLA4Ig及CTLA4双基因共表达腺病毒载体,检测重组腺病毒在骨髓间充质干细胞(BMMSCs)中的表达.方法 构建大鼠CTLA4Ig融合基因,将CTLA4Ig及CTLA4基因经IRES2连接,通过同源重组获得重组腺病毒表达载体,并在293细胞中进行病毒包装和扩增.检测CTLA4Ig和CTLA4在BMMSCs中的共表达情况及其免疫抑制功能.结果 通过同源重组获得携带CTLA4Ig-IRES2-CTLA4的重组腺病毒表达载体,Pac I酶切鉴定正确,与脂质体共转染293细胞获得重组腺病毒.用重组腺病毒感染的BMMSCs可同时表达CTLA4Ig及CTLA4,且此类细胞具有明显抑制淋巴细胞反应的功能.结论 重组腺病毒感染的BMMSCs可同时表达分泌型CTLA4Ig和膜结合型CTLA4,通过阻断协同刺激通路方式进一步增强BMMSCs的免疫抑制功能.
关键词： 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 腺病毒科 间质干细胞 免疫抑制 -
重组CTLA4-Fc融合蛋白的质量研究
目的 建立重组细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)-Fc融合蛋白的质控方法.方法 应用基于CTLA4/IL-2-Luciferace/Jurkat细胞(简称Jurkat细胞)的报告基因法检测重组CTLA4-Fc融合蛋白的生物学活性;表面等离子体共振(surface plasmon resonance,SPR)测定重组CTLA4-Fc融合蛋白与B7的结合活性测定法;分子排阻高效液相色谱(size exclusion high performance liquid chromatography,SEC-HPLC)、毛细管凝胶电泳(capillary electrophoresis sodium dodecyl sulfate,CE-SDS)进行纯度分析;等电聚焦电泳(isoelectric focusing,IEF)进行电荷异质性分析;肽图法和毛细管胶束电动色谱(micellar electrokinetic chromatography,MEKC)进行鉴别试验;反相高效液相色谱(reversed phase-high performance liquid chromatography,RP-HPLC)进行唾液酸含量测定;亲水高效液相色谱(hydrophilic high performance liquid chromatography,HILIC-HPLC)进行N糖型含量测定等,对重组CTLA4-Fc融合蛋白进行了质量研究.结果 重组CTLA4-Fc融合蛋白的生物学活性EC50值为(0.40±.0.08) μg· mL-1,RSD为20.00％;BIAcore测定与B7相对结合活性为参比品的(91.72±0.12)％,RSD为0.14％;SEC-HPLC分析的纯度为(99.09±0.01)％,RSD为0.01％;还原CE-SDS分析的纯度为(100.00±0.00)％,非还原CE-SDS单体为(98.50±0.17)％,RSD为0.18％;IEF等电点主区带pI范围为4.6 ～5.9;肽图法中供试品与参比品一致;MEKC可对重组CTLA4-Fc融合蛋白及其变体进行有效鉴别;唾液酸含量为(10.16±0.41) mol/mol蛋白,RSD为4.07％;N糖主要糖型的含量:G0F含量为7.5％,G1F含量为15.0％,G2F含量为17.1％,G1FS1含量为4.2％,G2FS1含量为19.5％,G2 FS2含量为9.6％.结论 建立了重组CTLA4-Fc融合蛋白的关键质量属性评价方法,上述方法为抗体融合蛋白类生物制品的质量控制提供参考.
关键词： 融合蛋白 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 质量控制 生物学活性 -
CTLA-4与自身免疫性疾病的研究进展
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)是一种在T细胞活化过程中起着重要负调控作用从而保持T细胞活化平衡的共刺激分子,近年来研究表明CTLA-4在自身免疫性疾病患者的T细胞及抗原呈递细胞上异常表达,且与疾病的发生发展有着重要关系.由于CTLA-4的特殊作用,围绕它来研究治疗自身免疫性疾病的新途径已成为热点,其中CTLA4-Ig可能在B7-CD28/CTLA-4共刺激通路中抑制B7-CD28途径从而起到治疗自身免疫性疾病的效果,对CTLA-4及共刺激途径的进一步研究在寻找自身免疫性疾病治疗新方法方面有着广阔前景.
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结直肠癌免疫检查点治疗的研究进展
免疫检查点治疗是目前肿瘤学领域有前途的方法之一,已在多种实体瘤中观察到长期缓解,但在结直肠癌(CRC)的应用仍未取得可观的成果. CRC肿瘤微环境的相关研究发现,升高的Foxp3 +肿瘤浸润淋巴细胞与CD+8T细胞有关,提示预后良好.错配修复基因的缺失会损害DNA的修复,导致新抗原的产生,从而被免疫系统识别并诱导特异性免疫应答.综合评估免疫检查点抑制剂对高度微卫星不稳定性CRC患者的治疗有效.未来应致力于预测生物标志物及拟定免疫检查点联合治疗方案来改善CRC患者的预后.
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免疫性不孕症患者外周血CD4+CD25+调节性T细胞、叉头状转录因子3、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4的水平研究
目的 探讨外周血CD4+ CD25+调节性T细胞(CD4+ CD25+ Treg)、叉头状转录因子3(Foxp3)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)与免疫性不孕的关系,为免疫性不孕的诊断和治疗提供依据.方法 用流式细胞仪检测60例免疫性不孕妇女(研究组)和60例正常妊娠的育龄妇女(对照组)外周血中CD4+ CD25+ Treg、Foxp3、CTLA-4水平,并对检测结果进行统计学分析.结果 研究组外周血中CD4+ CD25+ Treg、Foxp3、CTLA-4水平值分别为:(3.66±0.59)％、(2.97±0.63)％、(3.17±0.36)％,均低于对照组[(8.17±0.63)％、(7.17±0.53)％、(8.21±0.56)％],两组比较差异均有高度统计学意义(均P＜ 0.01).结论 免疫性不孕症患者外周血中CD4+CD25+TregⅢFoxp3、CTLA-4的表达水平比正常妊娠的育龄妇女少,CD4+ CD25+ Treg、Foxp3、CTLA-4表达的降低可能是免疫性不孕的重要原因.
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乳腺癌免疫检查点的意义及其临床应用相关研究进展
免疫治疗是肿瘤治疗中一种备受关注的治疗方式,在乳腺癌等领域已开展了深入的研究,其中以免疫检查点阻断为代表,它通过阻断免疫抑制性通路激活免疫系统,抑制肿瘤细胞的免疫逃逸,促进了对肿瘤细胞的杀伤作用.本文介绍了有关乳腺癌免疫治疗的新进展,分析了肿瘤浸润性淋巴细胞在抗肿瘤免疫中的临床价值,列举了以细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4、程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1和淋巴细胞活化基因3这三种免疫检查点为代表的通路,并探索了免疫治疗与传统的化疗及放疗等方式联合应用的可能性.
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早发型重度子痫前期分娩前后CD28/CTLA-4的相关研究
目的：探讨白细胞分化抗原28/细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CD28/CTLA-4）与早发型重度子痫前期发病的关系。方法：采用流式细胞技术分别测定30例早发型重度子痫前期患者分娩前后的CD28、CTLA-4、CD28/CTLA-4表达水平，同时测量各组受试者血压及肝肾功能。结果：早发型重度子痫前期患者分娩前CD3+CD4+CTLA-4+、CD3+CD8+CTLA-4+高于分娩后，CD3+CD4+CD28+/CD3+CD4+CTLA-4+、CD3+CD8+CD28+/CD3+CD8+CTLA-4+低于分娩后，差异有统计学意义（均P＜0.05）。 CD3+CD4+CD28+/CD3+CD4+CTLA-4+、CD3+CD8+CD28/CD3+CD8+CTLA-4+两者无直线相关性（r=－0.037，P=0.844）。结论：早发型重度子痫前期患者分娩后较分娩前CTLA-4的表达下降，CD28/CTLA-4上升，可能提示CD28/CTLA-4免疫偏移与子痫前期的发生有关。
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肾移植排斥反应中细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4的作用
背景：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4是新近发现的共刺激分子，在肿瘤及自身免疫性疾病中研究较多，在肾移植领域缺少研究。
目的：探讨细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4在肾移植排斥反应中的作用。
方法：纳入肾移植患者50例，根据移植后肾功能分为2组，急性排斥组20例，移植肾功能稳定组30例。同时选择30例健康查体者作为健康对照组。分别抽取外周静脉血，采用ELISA法及流式细胞术检测观察对象血清及外周血淋巴细胞中的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4水平。
结果与结论：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4在肾移植后急性排斥组、肾功能稳定组及健康对照组血清中的表达水平差异有显著性意义(F=70.0081，P=0.0000)。肾功能稳定组显著低于健康对照组(P=0.0000)，急性排斥组显著低于健康对照组(P=0.0000)，急性排斥组显著低于肾功能稳定组(P=0.0000)。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4在肾移植后急性排斥组、肾功能稳定组及健康对照组淋巴细胞中的表达水平差异无显著性意义(F=1.8656，P=0.1617)。提示细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4在肾移植患者发生排斥反应时血清中表达减低，具有一定的相关性，可能参与了排斥反应的发生。 -
TIPE2、Foxp3、CTLA-4 mRNA在慢性丙型肝炎患者外周血单个核细胞中的表达及临床意义
目的 探讨慢性丙型肝炎患者外周血单个核细胞(PBMC)中肿瘤坏死因子α诱导蛋白8样分子2(TIPE2)、调节性T淋巴细胞(Treg)功能分子叉头样转录因子3(Foxp3)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的表达及临床意义.方法 选取2012年5月-2016年12月在河北医科大学第三医院门诊及住院的未经抗病毒药物和免疫调节药物治疗的慢性丙型肝炎患者80例,另选取同期健康志愿者45例作为对照.应用实时荧光定量PCR法检测PBMC中TIPE2、Foxp3、CTLA-4 mRNA表达水平,并观察与肝脏血清生化指标及HCV RNA水平的相关性及TIPE2对Foxp3和CTLA-4的影响.计量资料两组间比较采用t检验;计数资料两组间比较采用x2检验;相关分析采用Pearson相关性检验.结果 慢性丙型肝炎患者PBMC中TIPE2 mRNA表达较健康对照组显著降低(0.564±0.232 vs 0.704 ±0.165,t=3.569,P＜0.001);Foxp3 mRNA和CTLA-4 mRNA表达较健康对照组明显升高(0.701±0.405 vs 0.527±0.184,t =2.725,P =0.007;0.638±0.211vs 0.448±0.134,t =5.449,P ＜0.001).TIPE2 mRNA表达与ALT、AST、TBil水平及HCV RNA载量均呈负相关(r值分别为-0.368、-0.417、-0.416、-0.327,P值分别为0.001、＜0.001、＜0.001、0.003);Foxp3 mRNA表达与TBil水平呈负相关(r=-0.284,P=0.011);TIPE2 mRNA表达与Foxp3 mRNA、CTLA-4 mRNA表达均呈正相关(r值分别为0.461、0.257,P值分别为＜0.001、0.021).结论 慢性丙型肝炎患者存在TIPE2基因表达及Treg功能分子Foxp3、CTLA-4 mRNA表达数量和功能的异常,并且与肝细胞损伤程度和病毒复制有一定的关系,TIPE2基因可能通过正性调控Treg介导的免疫反应参与了慢性丙型肝炎的发病过程.
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胶质瘤患者T淋巴细胞表面CTLA-4的表达及其临床意义
目的：探讨胶质瘤患者外周血中CD4＋和CD8＋T细胞表面CTLA-4表达与胶质瘤WHO分级及手术的关系，阐明CTLA-4的临床意义。方法：选择本院胶质瘤患者60例作为胶质瘤组，健康志愿者46名作为健康对照组。流式细胞术检测胶质瘤组和健康对照组研究对象外周血中 CD4＋和 CD8＋T细胞表面 CTLA-4的表达，分析其与胶质瘤 WHO分级及手术的关系。结果：胶质瘤组患者外周血 CD4＋和 CD8＋T细胞表面 CTLA-4的表达水平明显高于对照组（P＜0.01）；Ⅳ级胶质瘤患者 CD4＋和 CD8＋T 细胞表面 CTLA-4表达水平高，Ⅳ级胶质瘤患者CD4＋和 CD8＋T 细胞表面 CTLA-4表达水平高于Ⅲ级胶质瘤（P＜0.01），Ⅲ级胶质瘤患者CD4＋和CD8＋T细胞表面CTLA-4表达水平高于Ⅱ级胶质瘤（P＜0.01）；术后胶质瘤患者CD4＋和CD8＋T细胞表面CTLA-4表达水平低于术前（P＜0.01）。结论：胶质瘤患者外周血CD4＋和CD8＋T细胞表面 CTLA-4的表达水平随着胶质瘤恶性程度的升高而升高，并在胶质瘤发生发展过程中发挥促进作用。
关键词： 胶质瘤 T淋巴细胞 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 -
肿瘤免疫治疗的进展——靶向阻断负性免疫调节分子
肿瘤免疫治疗具有靶向抗肿瘤作用而成为人们研究的热点.然而,肿瘤细胞通过多种途径诱导“免疫豁免”效应,削弱免疫治疗的疗效.大量研究表明,在T细胞活化中,一些关键性负性免疫调节分子是肿瘤诱导免疫耐受的重要机制.因此,靶向阻断这些负性免疫调节分子在增强抗肿瘤免疫应答中具有重要意义.
关键词： 肿瘤 免疫治疗 分子靶向治疗 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 程序性死亡因子1 -
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4与HIV-1感染的研究进展
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)是免疫球蛋白超家族成员,主要表达于活化的T淋巴细胞表面,是重要的T细胞调节因子,其通过负调控作用调节T细胞功能和免疫应答.在HIV-1感染中,T细胞功能发生异常,免疫应答出现障碍,因此了解HIV-1感染后机体的免疫调控功能及对HIV-1感染后CTLA-4对病毒的作用及其机制是非常必要的.
关键词： 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 Ⅰ型人类免疫缺陷病毒 感染 免疫调控 -
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4基因多态性与青海省汉族人群Graves眼病相关性研究
目的 探讨细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)基因多态性与青海省汉族人群Graves眼病(Graves ophthalmopathy,GO)的相关性.方法 选择2011年6月至2014年2月在青海省人民医院糖尿病科确诊的汉族Graves病患者90例作为观察对象,并将其分为GO组(49例)与无眼病(GD)组(41例).采用限制性片段长度多态性聚合酶链反应(PCR-RFLP),检测观察对象血清中CTLA-4基因外显子1的49位点A/G基因型及等位基因.结果 GO、GD组人群CTLA-4基因外显子1的49位点A/G基因型(AA、AG、GG)频率比较,差异无统计学意义[4.1％(2/49)比7.3％(3/41),44.9％(22/49)比61.0％(25/41),51.0％ (25/49)比31.7％(13/41),Fisher确切概率法,P=0.180＞ 0.05];等位基因(A、G)频率比较,差异无统计学意义[26.5％(26/98)比37.8％(31/82),73.5％(72/98)比62.2％(51/82),x2=2.622,P＞0.05].结论 CTLA-4基因多态性与青海省汉族人群GO的发生无相关性.
关键词： 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 多态性 单核苷酸 Graves眼病 汉族 -
CTLA-4基因启动子区-1661和-318位点多态性与胃癌的关系
背景:细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)是一种免疫调节分子,可通过降低T细胞活性,抑制机体的抗肿瘤免疫反应.目的:探讨CTLA-4基因启动子区-1661和-318位点多态性与胃癌的关系.方法:121例无血缘关系的胃癌患者和236名正常对照者纳入研究,分别采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)和扩增不应突变系统(ARMS)-PCR检测CTLA4基因启动子区-1661和-318位点多态性.结果:胃癌组-1661位点AA基因型和A等位基因频率显著低于正常对照组(73.6%对83.9%,P=0.024;85.1%对91.1%,P=0.022);而-318位点CC基因型和C等位基因频率与正常对照组相比无明显差异.管状腺癌患者CTLA-4基因启动子区-1661位点AA基因型和-318位点CC基因型频率显著低于正常对照组(64.1%对83.9%,P=0.001;76.6%对87.3%,P=0.047).结论:CTLA-4基因启动子区-1661位点基因多态性与胃癌呈显著负相关,-1661和-318位点多态性与管状腺癌呈显著负相关.
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炎症性肠病患者外周血单个核细胞细胞毒性 T淋巴细胞相关抗原4的表达
背景:细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA)4是一种重要的免疫细胞共刺激分子,主要表达于活化的T淋巴细胞,对T细胞的激活起抑制作用.目的:通过检测炎症性肠病(IBD)患者外周血单个核细胞表面CTLA4的表达,探讨CTLA4在IBD发病中的作用和功能.方法:将18例活动性溃疡性结肠炎(UC)、4例活动性克罗恩病(CD)患者以及21名健康对照者外周血单个核细胞分离后,以流式细胞仪检测细胞表面CTLA4、CD4+和CD8+的表达.结果:自然状态下,UC和CD患者CD4+CTLA4+表达显著高于对照组(8.2%±4.7%对1.4%±1.3%,P＜0.001;4.3%±2.9%对1.4%±1.3%,P=0.011);CD8+CTLA4+表达亦显著高于对照组(9.1%±7.2%对0.9%±0.3%;8.7%±3.5%对0.9%±0.3%,P均＜0.001).经植物血凝素(PHA)刺激后,IBD患者和对照组外周血单个核细胞CTLA4的表达均增加;CD组CD8+CTLA4+表达显著高于对照组(35.0%±10.9%对18.1%±10.1%,P=0.005).结论:活动性UC和CD患者外周血单个核细胞CTLA4表达增强,提示T细胞激活第二信号通路B7/CD28/CTLA4在IBD的发病过程中起重要作用.
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CTLA-4基因与Graves病易感性的关联研究
目的 探讨细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)基因单核苷酸多态位点rs231775(G/A)和rs3087243(G/A)多态性与Graves病(GD)易感性的关系.方法 从门诊和病房收集GD患者,留取血标本,抽提DNA,经TagMan-MGB探针法鉴定基因分型.选择正常体检人群作为对照,进行病例对照研究,分析CTLA-4基因多态性与GD发病的风险.结果 GD组rs231775等位基因G(OR=1.244,95％CI1.124～1.377,P＜0.01)和GG基因型频率高于对照组(55.3％对49.1％,OR=1.279,95％ CI1.126～1.454,P＜0.01),GD组rs3087243等位基因G(OR=1.303,95％ CI1.166 ～1.457,P＜0.01)和GG基因型频率也高于对照组(76.8％对71.8％,OR=1.302,95％ CI1.143～1.484,P＜0.01).结论 CTLA-4基因rs231775和rs3087243多态位点GG基因型显著增加GD的发病风险.
关键词： 格雷夫斯病 多态性 单核苷酸 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 -
CTLA-4基因49A/G多态性与Graves病复发相关
采用PCR-RFLP对120例Graves病(GD)复发患者(停药3年内复发85例,3年后复发35例),66例GD初发患者和100例健康对照的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)基因A/G多态性进行检测.结果 提示,CTLA-4第1外显子49位点A/G多态性在中国北方汉族人不仅与GD发生相关,而且影响GD停药后缓解的持续时间,与早期复发相关.
关键词： 格雷夫斯病 复发 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 多态性 单核苷酸 -
CTLA-4基因多态性与中国南方汉族人Graves病的相关性
用PCR-RFLP和PCR-SSLP分别确定CTLA4基因第1外显子49位点基因型和第4外显子3'末端AT重复序列的基因型,分析广东汉族120例Graves病患者及123名正常对照组CTLA-4基因多态性.结果显示CTLA-4基因外显子1 A49G及外显子4(AT)n多态性与广东汉族人GD不相关.
关键词： 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 基因 多态现象 遗传 格雷夫斯病
