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比卡鲁胺联合紫杉醇对雄激素受体阳性三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖抑制作用
目的 探讨比卡鲁胺(BIC)联合化疗药物紫杉醇( PTX)对雄激素受体( AR)阳性的三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖抑制作用及可能的作用机制.方法 采用CCK-8试剂盒观察不同浓度的BIC (0. 1、1. 0、10. 0 μmol/L)和PTX(0. 1、1. 0、10. 0、100. 0、1 000. 0、10 000. 0 nmol/L)以单药及不同联合给药方式处理后,对MDA-MB-231 细胞增殖的抑制作用.细胞增殖抑制率比较采用单因素方差分析.组间两两比较采用LSD法.选取10 nmol/L PTX及10 nmol/L DMSO分别处理MDA-MB-231 细胞样品(各3个)72 h,采用生物信息学方法分析样品的相关基因表达芯片数据,采用校正t检验筛选出差异基因.结果 使用不同浓度的BIC分别处理MDA-MB-231 细胞24、48、72 h后,各组MDA-MB-231细胞增殖抑制率在不同时间点差异均有统计学意义(F=4. 124、8. 189、4. 139, P=0. 037、0. 004、0. 032).BIC 10. 0 μmol/L 组MDA-MB-231 细胞增殖抑制率在48 h 高,为(12. 9 ± 5. 5)% .不同浓度的PTX分别处理MDA-MB-231 细胞24、48、72 h后,不同浓度组MDA-MB-231 细胞增殖抑制率在不同时间点差异均有统计学意义(F=8. 407、47. 432、14. 907, P均<0. 001). PTX在48 h时对MDA-MB-231 细胞的半数抑制浓度(IC50)为5 380. 0 nmol/L. 5 000. 0 nmol/L PTX单药或联合不同浓度(0. 1、1. 0、10. 0 μmol/L)的BIC同时处理MDA-MB-231细胞48 h后,5 000. 0 nmol/L PTX单药处理组与3个实验组中细胞增殖抑制率分别为(53. 2±2. 7)% 、(53. 2±3. 1)% 、(51. 7±3. 4)% 、(51. 0±2. 3)% ,组间差异无统计学意义(F=0. 831,P=0. 492).采用5 000. 0 nmol/L PTX和10. 0 μmol/L BIC以不同的序贯方式联合给药处理MDA-MB-231 细胞(PTX 24 h +BIC 24 h 组、BIC 24 h +PTX 24 h 组、PTX 48 h +BIC 24 h 组、BIC 48 h+PTX 24 h 组),并用5 000. 0 nmol/L PTX(PTX 48 h组)和10. 0 μmol/L BIC(BIC 48 h组)单药处理及同时联合给药(PTX 48 h+ BIC 48 h 组)分别处理MDA-MB-231 细胞后,各组间细胞增殖抑制率差异有统计学意义(F=241. 466,P<0. 001).其中,两两比较结果显示,PTX 24 h+BIC 24 h组细胞增殖抑制率为(72. 9±1. 9)% ,高于BIC 24 h +PTX 24 h组的(42. 9±1. 7)% (P<0. 001),PTX 48 h组的(60. 9±3. 7)% (P<0. 001)和PTX 48 h +BIC 48 h组的(60. 3±4. 1)% (P<0. 001). PTX处理组中有EGR1、FST、FOS、IL8、IL6、RPL27A及CA2 7 个基因的表达量与DMSO处理组比较,差异均有统计学意义( t=18. 647、10. 336、10. 098、9. 683、9. 408、9. 050、8. 001,P均<0. 050).结论 通过先PTX 再BIC 的序贯联合给药方式较单药及其他联合给药方式能够更有效抑制AR 阳性三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231 的增殖,两者间可能存在协同作用.
关键词： 乳腺肿瘤 雄激素受体拮抗剂 化学疗法 联合药物疗法 早期生长反应蛋白质1 -
补骨脂酚拮抗AR转录活性抑制雄激素诱导的前列腺癌细胞LNCaP的增殖
[目的]研究补骨脂酚对雄激素受体(AR)的亲和性和转录活性的调控在雄激素依赖的前列腺癌细胞LNCaP中的作用.[方法]用AR竞争性结合试剂盒检测补骨脂酚结合AR的能力；用荧光素酶报告质粒法检测补骨脂酚对睾酮诱导的AR转录活性的影响；用实时定量PCR法检测补骨脂酚对LNCaP细胞中雄激素应答的靶基因——前列腺特异抗原(PSA)表达的影响；用MTT法检测补骨脂酚对睾酮诱导的LNCaP细胞增殖的影响.[结果]补骨脂酚体外结合AR的能力与AR拮抗剂氟他胺相当；睾酮诱导的AR转录活性可以被补骨脂酚阻断；补骨脂酚可以抑制睾酮对LNCaP细胞PSA表达和增殖的上调作用.[结论]补骨脂酚经由AR抑制雄激素依赖的LNCaP细胞的增殖和基因表达,提示:补骨脂酚可以作为潜在的AR拮抗剂,用于雄激素依赖的PCa药物的开发.
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排尿障碍治疗药物的药理特点与临床应用
排尿障碍的原因为膀胱收缩力低下和尿道阻力增加,后者的主要病态为良性腺肥大症(BPH).临床研究发现,雄激素的丧失可导致前列腺萎缩,故治疗BPH用药集中于雄激素受体拮抗剂、促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂、α-受体阻断剂和5 α-还原酯(5AR)抑制剂.因前两种药物治疗均伴有雄激素缺乏症状,现仅就α受体阻断剂与5AR抑制剂的药理作用特点及临床应用简介如下.
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新型雄激素受体拮抗剂治疗去势抵抗性前列腺癌的研究进展
前列腺癌的进展与雄激素受体（ androgen receptor，AR）以及AR反应通路相关，进展期前列腺癌患者需接受雄激素阻断治疗，而去势抵抗性前列腺癌（ castration－resistant prostate cancer，CRPC）的临床治疗更加复杂。 Enz-alutamide，ARN－509，ONC1－13B三种新型AR拮抗剂是用于AR的靶向药物，临床研究正在进行中。 AR拮抗剂效果明显且副作用小，因此应用这一类药物治疗CRPC的方法便日益凸显其重要性。
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雄激素受体(hAR)CAT报告基因筛选AR激动剂和拮抗剂的方法研究
[目的]建立雄激素受体(hAR)报告基因实验,为AR激动剂和拮抗剂活性筛选提供检测方法.[方法]构建受雄激素效应元件(ARE)调控的氯霉素乙酰转移酶(CAT)报告基因质粒pMMTV-CAT,将该质粒与hAR表达质粒AR/pcDNA3.1和阳性对照质粒pSV-β-Gal共转染非洲猴肾细胞株CV-1.以AR激动剂5α-双氢睾酮(5α-DHT)、糖皮质激素受体(GR)激动剂地塞米松和AR拮抗剂氟鲁他明为受试物,研究它们对AR的激动或拮抗作用. [结果]10-9mol/L的5α-DHT显著诱导CAT的表达,诱导倍数为56.67,10-8mol/L时达大值,诱导倍数为79.30,在10-8mol/L～10-6 mol/L范围内CAT的表达量维持在较高的平台水平.地塞米松不诱导CAT的表达.氟鲁他明在10-7 mol/L～10-5 mol/L浓度范围内显著拮抗1 nmol/L的5α-DHT诱导的CAT的表达.[结论]5α-DHT对CAT的诱导和氟鲁他明对CAT的拮抗呈剂量-效应关系.该方法不存在与GR激动剂的交叉反应,具有较高的特异性.雄激素受体报告基因实验可以作为化学物(抗)雄激素活性筛选的方法.
关键词： 雄激素受体报告基因实验 雄激素受体激动剂 雄激素受体拮抗剂 -
雄激素受体在三阴性乳腺癌治疗与预后中作用的研究进展
三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)的恶性程度高,尤其在青年女性中发病率更高,易发生早期转移和化疗耐受,目前仍缺乏有效的临床治疗靶点,预后极差.研究发现,雄激素受体(androgen receptor,AR)在TNBC组织中高表达,与TNBC的预后紧密相关,并且AR能够促进TNBC细胞的生长和转移.当前,临床上单一采用抗雄激素药物治疗TNBC已显示出一定的敏感性,而AR抑制剂联合其他经典靶向治疗药物对于TNBC的治疗更具有潜在的价值.AR作为TNBC预后的一个重要参考指标,抗AR治疗在TNBC中的研究已引起一定的关注.本文就抗AR治疗在TNBC中可能的机制和临床研究进行综述.
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hCG调节先天性尿道下裂小鼠阴茎皮肤EGF含量的实验研究
目的:通过建立先天性尿道下裂动物模型,探讨其病因,研究外源性hCG对先天性尿道下裂小鼠阴茎皮肤表皮生长因子(EGF)的影响. 方法:建立先天性尿道下裂动物模型.随机选取出生后3周龄正常雄性仔鼠50只腹腔内注射生理盐水1 ml作为正常对照组,尿道下裂仔鼠50只,其中10只腹腔内注射生理盐水1 ml作为试验对照组,其余40只分为4组,每组10只,腹腔内分别注射hCG(50、100、150、200 tu)1次/d,共7 d.ELISA法定量检测正常对照组和试验组小鼠阴茎皮肤组织和血清中EGF的浓度. 结果:先天性尿道下裂小鼠阴茎皮肤组织EGF的浓度明显低于正常对照组(P<0.05).hCG注射150、200 IU组与尿道下裂生理盐水注射组和hCG注射50、100 IU组问小鼠阴茎皮肤组织中EGF的浓度差异有显著性(P<0.05),hCG注射50、100 IU组和尿道下裂生理盐水注射组与正常对照组间阴茎皮肤组织中EGF的浓度差异有显著性(P<0.05),小鼠血清中EGF的浓度各组间组内差异无显著性. 结论:雄激素受体拮抗剂类药物可造成尿道下裂的发生,小鼠阴茎皮肤组织EGF浓度降低可能与尿道下裂的病因有关.外源性hCG在150～200 IU剂量范围内可刺激先天性尿道下裂小鼠阴茎组织EGF浓度的增加.
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用于治疗前列腺癌的雄激素受体拮抗剂
前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤,雄激素受体与前列腺细胞发育和前列腺癌发生密切相关,有可能成为治疗前列腺癌的重要靶点.对前列腺癌进行去势治疗后却常见发生更为凶险的去势抵抗性前列腺癌,因此,寻找对去势抵抗性前列腺癌有效的雄激素受体拮抗剂是当今研究热点.综述雄激索受体拮抗剂的作用机制及研究进展.
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抗前列腺癌药MDV-3100
前列腺癌是男性常见癌症,虽然可采用去势疗法(ADT,即降低体内雄激素水平疗法,包括手术去势和药物去势)予以治疗,但仍有可能终发展为去势疗法不治的前列癌(即CRPC)而导致死亡.
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转移性前列腺癌治疗药Enzalutamide
雄激素受体拮抗剂 enzalutamide(商品名:Xtandi)于2012年8月31日获美国FDA批准上市,适应证为经多西他赛治疗无效的转移性去势抵抗性前列腺癌(本刊2012年第10期曾报道).该药可作用于雄激素受体信号通路的不同阶段,其可竞争性抑制雄激素与雄激素受体的结合,并抑制雄激素受体的核转位及与DNA的相互作用.Enzalutamide 不但可降低前列腺癌细胞的增殖并诱导其死亡,还能降低前列腺癌荷瘤小鼠的肿瘤体积,其主要代谢产物 N-去甲基化产物的体外活性与本品相近.
关键词： 前列腺癌 Enzalutamide 雄激素受体拮抗剂 -
非雄激素竞争型雄激素受体拮抗剂设计策略
雄激素受体(androgen receptor,AR)是前列腺癌治疗中为重要的药物靶点,但抗雄激素药物在使用过程中产生的耐药性问题给前列腺癌患者的治疗带来了巨大挑战.本文回顾了雄激素受体的结构功能及传统治疗位点产生药物抗性的原因,并总结非雄激素竞争型的雄激素受体拮抗剂设计策略,为发展新型抗前列腺癌药物提供依据.
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氟他胺诱导干眼模型大鼠角膜和泪腺组织病理变化及TNF-α、IL-1α的表达
目的 通过雄激素受体拮抗剂氟他胺溶液灌胃建立大鼠干眼模型,观察干眼大鼠角膜及泪腺组织病理变化及TNF-α、IL-1α的表达.方法 取32只SPF级SD雌性大鼠随机分为4组,氟他胺高、中、低浓度组和对照组,每组8只,每天分别用浓度为16 mg·kg-1、13 mg·kg-1、10 mg·kg-1氟他胺溶液和1 mL生理盐水灌胃.给药后0周、2周、4周、8周、16周、20周分别检测各组基础泪液分泌试验(Schirmer Ⅰ test,SⅠt)值、泪膜破裂时间(break-up time,BUT)及角膜荧光素钠染色情况.给药后0周、10周、20周采用放射免疫法检测各组血清睾酮浓度.给药后20周处死大鼠取各组角膜与泪腺组织行病理学观察,免疫组织化学方法检测各组TNF-α、IL-1α的表达情况.结果 给药后4周时高、中浓度组SⅠt值开始减小,与对照组比较差异均有统计学意义(均为P＜0.05).8周时高、中、低浓度组的SⅠt值均小于对照组(均为P＜0.05),20周时高(3.23±0.31)mm、中(3.98±0.36) mm、低(4.73±0.18)mm浓度组的SⅠt值进一步减小,且均较对照组(9.60±0.60)mm下降大于50％(均为P＜0.05),高、中、低浓度组两两比较差异均有统计学意义(均为P＜0.05).给药后4周时高浓度组大鼠即出现BUT缩短,8周时,高、中、低浓度组的BUT均短于对照组(均为P＜0.05),20周时高(2.40±0.61)s、中(4.32±0.68)s、低(6.10±0.81)s浓度组的BUT较对照组(9.12 ±0.73)s进一步缩短,各组之间两两比较差异均有统计学意义(均为P＜0.05).给药后4周时高、中浓度组开始出现角膜上皮点状荧光素钠着色,16周时中、低浓度组出现小片状着色,高浓度组可见角膜上皮弥漫性大片状着色,20周时各组染色评分两两比较差异均有统计学意义(均为P ＜0.05).给药后20周时睾酮浓度高浓度组(5.08±0.21) pg·mL-1、中浓度组(4.23±0.16)pg·mL-1、低浓度组(3.58±0.24) pg·mL-1较对照组(2.24±0.15)pg·mL-1不同程度升高,与对照组比较差异均有统计学意义(均为P＜0.05),高、中、低浓度组两两比较差异均有统计学意义(均为P＜0.05).HE染色显示高、中、低浓度组角膜出现不同程度鳞状上皮层次增加,基底细胞排列紊乱,基质层水肿;高、中、低浓度组泪腺上皮细胞小而密集,腺泡萎缩融合,结构紊乱,高浓度组改变为显著.免疫组织化学结果显示高、中、低浓度组角膜与泪腺上皮细胞中TNF-α、IL-1α阳性表达细胞数均高于对照组(均为P＜0.05).结论 雄激素受体拮抗剂氟他胺溶液灌胃可以成功诱导混合型干眼模型,干眼大鼠角膜和泪腺上皮细胞发生病理学改变,炎性因子TNF-α、IL-1α的表达明显增高.
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雄激素受体在三阴性乳腺癌中的研究进展
三阴性乳腺癌是乳腺癌中具侵袭性的亚型之一,与其他亚型的乳腺癌患者相比,三阴性乳腺癌患者存活率和无病生存率更低.近几年,随着细胞以及基因分析的高速发展,乳腺癌的研究也达到了一个新的高度,研究发现在高达70％～90％的乳腺癌中均有雄激素受体的表达,并且它的表达与乳腺癌的发病机制密切相关.因此,在雄激素受体阳性的三阴性乳腺癌中,雄激素受体拮抗剂有望成为新的治疗途径.本篇综述主要介绍雄激素受体在三阴性乳腺癌中的研究以及常见雄激素受体拮抗剂对三阴性乳腺癌治疗的研究.
