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  • 地诺单抗在骨巨细胞瘤治疗中的应用研究进展

    作者:何韶辉;许炜;肖建如

  • 应用增强CT评价地诺单抗治疗骨巨细胞瘤效果的临床研究

    作者:杨勇昆;牛晓辉;徐海荣;刘巍峰

    目的 探讨增强CT对地诺单抗治疗骨巨细胞瘤的效果.方法 采用临床病例自身对照研究,根据入组条件选择我中心就诊的骨巨细胞瘤病例进行研究.选自2014年6月至2016年11月,共纳入18例.平均年龄为31.3(18~ 48)岁,男9例,女9例.病变位于骶骨或骨盆9例(骶骨7例,髂骨和坐骨各1例),位于四肢骨9例(胫骨3例,桡骨2例,肱骨、股骨、尺骨和腓骨各1例).采用CT强化率变化评价地诺单抗用药后肿瘤血运变化.用药前接受骨病灶部位增强CT检查,地诺单抗治疗3个月再次接受增强CT检查.计算病灶部位的CT强化率(同一检查部位增强后的CT值/平扫的CT值)并比较用药前后强化率的变化.结果 用药前和用药后病灶平均强化率分别为2.08和1.40,用药后的CT强化率显著降低(P=0.000).用药前和用药后病灶平均平扫CT值分别为45.7和84.8,平扫CT值显著升高(P=0.038).骶骨或骨盆病例用药后病灶强化率降低至用药前的60.8%(P=0.000).四肢骨病例用后病灶强化率降低至用药前的76.6%(P=0.042).骶骨或骨盆病例比四肢骨病例的强化率降低更为显著(P=0.024).结论 地诺单抗治疗后,CT显示骶骨、骨盆和四肢骨部位的骨巨细胞瘤病变内血运均显著降低,骶骨和骨盆部位肿瘤血运降低更为明显,同时病变内新生骨形成显著增加.

  • 地诺单抗治疗复发或难治骨巨细胞瘤疗效和安全性的初步观察

    作者:杨毅;郭卫;杨荣利;汤小东;燕太强;姬涛;谢璐;许婕;董森

    目的 评价地诺单抗(denosumab)治疗骨巨细胞瘤(giant cell tumor,GCT)的短期疗效和安全性.方法 回顾性分析2014年2月至12月,于我院接受地诺单抗治疗的25例GCT患者,其中男12例,女13例,平均年龄33.7 (18~ 58)岁.所有患者均有明确GCT病理诊断,5例病理提示为GCT中的恶性.16例(治疗用药组)有影像学可评估病灶;9例(预防用药组)用药前已经接受外科治疗,体内无影像学可评估病灶,但因为外科边界不满意或病理提示恶性变,应用地诺单抗作为预防性治疗.全部患者每4周接受120 mg地诺单抗皮下注射,第8天和第15天增加2次负荷剂量.安全性评估指标主要包括药物副反应(临床症状和实验室检查异常).疗效评估包括:治疗用药组(16例)应用实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST);预防用药组(9例)观察指标为无事件生存率(event free survival,EFS).除CT和MRI等常规影像学评估外,部分患者接受了二次活检手术和PET-CT检查,2例恶性GCT患者用药前进行了肿瘤组织核因子κB活化剂受体配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)表达水平的检测.结果 以初次用药为随访开始时间,末次随访时间为2015年3月1日.平均随访时间6(4~12)个月.用药期间无死亡病例,患者均按计划用药,平均用药次数7.4(6~17)次,依从性好.副反应包括骨痛(4例)、低钙血症(3例)、发热(3例)、肿瘤破溃形成窦道(2例)、疲劳骨折(1例).未见下颌骨坏死.治疗用药组16例中,RECIST评估显示:完全缓解1例、部分缓解8例、疾病稳定6例、疾病进展1例.3例接受二次活检手术,组织学均未见残留巨细胞瘤成分;1例复查PET-CT可见SUVmax摄取降至正常肌肉组织水平;2例用药前进行了肿瘤组织RANKL表达水平的检测,结果显示RANKL表达水平与疗效相关.预防用药组(9例)4个月和6个月的EFS均为100%.结论 地诺单抗对于复发难治的GCT患者是一种安全有效的治疗手段,恶性GCT和伴发肺转移的病例也应考虑接受地诺单抗治疗.在评估地诺单抗疗效时,应在RECIST标准基础上结合活检和PET-CT结果.肿瘤组织RANKL表达水平与疗效具有相关性.

  • 骨质疏松新药——地洛单抗研究进展

    作者:潘行滔

    研究表明,RANKL/RANK通路对人体骨骼健康具有重要意义.自身抗体与OPG中和的患者出现进展迅速的骨质疏松,这证实OPG在人体内的重要性.RANKL和OPG平衡以及这种平衡打破所带来的影响,尤其当这种平衡偏向RANKL时提示,抑制RANKL是治疗骨质疏松症一个有吸引力的方法.地诺单抗是首个用于抑制RANKL并可用于骨质疏松症和其他骨骼疾病治疗的药物.本文介绍了地诺单抗的早期研究及Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期研究内容及其相关结果,并对其治疗效果做了初步评价.描述在运用地诺单抗的过程中存在的问题,并评价了其安全性和耐受性.后综述了地诺单抗相对于其他抗骨质疏松药物的优势以及尚存在的不确定问题.

  • 内分泌治疗对乳腺癌患者骨密度影响的研究进展

    作者:徐小玉;朱海波;王玲

    雌、孕激素受体( ER、PR)阳性的浸润性乳腺癌患者,均应接受内分泌治疗。内分泌治疗疗效好,但有其相应的不良反应,骨密度( bone mineral density ,BMD)降低是内分泌治疗的主要不良反应之一。本文主要介绍乳腺癌内分泌治疗对患者骨密度的影响方面研究进展。

  • 骨转移癌分子靶向治疗进展

    作者:李洪涛;孙元珏;沈赞

    常见恶性肿瘤患者不但骨转移的发生率较高,而且骨相关事件(skeletal related events,SRE)也频繁出现,严重影响着患者的生活质量。双膦酸盐是肺癌骨转移全身治疗的基础用药,能将首次发生骨相关事件的中位时间平均延迟2~3个月,但患者的肾功能状况及不良反应限制了其在临床中的应用。随着骨转移癌机制研究的深入,越来越多的临床前或临床研究验证了靶向药物如地诺单抗等在延迟乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤和其他实体肿瘤骨转移癌所致骨相关事件的发生方面优效于双膦酸盐。

  • 地诺单抗联合手术治疗骶骨骨巨细胞瘤效果分析

    作者:陈忠岩;杨毅;郭卫;杨荣利;汤小东;燕太强;姬涛;谢璐;许婕;王军

    目的 评估骶骨骨巨细胞瘤(GCTB)患者在术前、术后接受地诺单抗治疗后疗效及骶神经功能的改善情况.方法 回顾性分析2014年4月至2016年7月北京大学人民医院骨与软组织肿瘤治疗中心收治的30例骶骨GCTB患者临床资料,根据地诺单抗的用药时机分为对照组(10例)、术后用药组(9例)和新辅助治疗组(11例).所有接受地诺单抗治疗的患者每4周接受120mg地诺单抗皮下注射,第8天和第15天增加2次负荷剂量.结果 对照组中3例(3/10)术后复发,术后用药组无复发(0/9),新辅助治疗组3例(3/11)术后复发.3组无事件生存率比较,差异无统计学意义(P=0.133).新辅助治疗组用药后依据实体瘤的疗效评价标准(RECIST 1.1)评估,客观反应率为63.6%(7/11).新辅助治疗组中5例患者术前应用地诺单抗后疼痛明显改善(骶神经功能评分下降≥2分),同时大小便困难、失禁及麻木感减轻,4例术前留置尿管的患者中2例使用地诺单抗后拔除尿管.结论 地诺单抗可缓解骶神经压迫造成的疼痛和大小便障碍,新辅助用药方式可部分减少术中出血,但手术清除肿瘤仍为治疗骶骨GCTB的基本手段.

  • 地诺单抗联合手术治疗骨盆骨巨细胞瘤效果及安全性

    作者:杨毅;郭卫;杨荣利;汤小东;燕太强;姬涛;谢璐;许婕;陈忠岩;梁海杰

    目的 探讨围术期应用地诺单抗治疗骨盆骨巨细胞瘤(GCTB)的有效性和安全性.方法 回顾性分析2014年1月至2016年12月北京大学人民医院骨与软组织肿瘤治疗中心23例在围术期接受地诺单抗治疗的骨盆GCTB患者临床资料.采用主观不良反应、下颌骨X线片等指标评估安全性,采用X线、CT和磁共振成像(MRI)等常规影像学指标评估有效性.基于美国骨肿瘤学会(MSTS)-93评分评估术后功能.肿瘤学评估指标包括组织学反应率、客观反应率、临床受益率、无事件生存率等.术后功能与1999年至2009年在该中心接受外科治疗的骨盆GCTB患者进行统计学比较.结果23例患者初诊活组织检查均证实为GCTB,其中1例提示为恶性GCTB,同时伴有肺转移.全部患者均接受外科治疗,达到广泛外科边界10例,囊内或边缘切除13例.所有患者均按计划用药,平均用药8.43次.随访5~47个月,平均27.3个月,2例患者死于肿瘤进展.广泛切除组中无局部复发,囊内刮除组2例术后复发.术前用药后疗效评估显示部分缓解13例,疾病稳定7例,客观反应率65.0 %(13/20),组织学巨细胞清除率85.0 %(17/20).用药期间未出现下颌骨坏死病例,实验室安全性指标均未见异常.患者术后MSTS-93功能评分平均为26.87分.与1999年至2009年在该中心接受外科治疗的骨盆GCTB患者比较,囊内刮除组术后复发率差异无统计学意义[15.4 %(2/13)比30.8 %(4/13),P=0.514];累计髋臼病例术后功能较1999年至2009年组提高(P=0.002).结论 地诺单抗是治疗骨盆GCTB的有效手段,术前用药在缓解症状的同时,可使肿瘤血供减少、体积缩小,降低手术难度.术后用药可能会降低囊内刮除手术的复发风险,继发恶性变是值得关注的问题.

  • 地诺单抗治疗实体肿瘤相关研究进展

    作者:史宇霞;曾敏

    骨骼是恶性肿瘤常见的转移部位,脊柱、骨盆和长骨干骺端是骨转移瘤好发部位.骨转移肿瘤多来源于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌和肾癌,其中晚期乳腺癌中尤以骨转移为常见[1-3].骨转移可引起顽固性骨痛(50%~90%)、高钙血症(10%~20%)、病理性骨折及椎体压缩(10%~40%)等骨损害相关事件,显著缩短患者生存时间,已成为肿瘤患者生活质量下降的主要原因[4].相关研究[5-6]发现,破骨细胞及其前体细胞表面的核因子kB受体活化因子(RANK)与核因子kB受体活化因子配体(RANKL)的相互作用,在破骨细胞的形成、功能及存活中起着关键作用.目前,临床常用的骨代谢改良药物包括帕米膦酸、唑来膦酸、地诺单抗等,其中地诺单抗是一种采用DNA重组技术制备完全人源化的免疫球蛋白G2单克隆抗体,能够高亲和力地与RANK配体特异结合,有效阻断配体和受体的相互作用,抑制破骨细胞形成、功能及存活,从而达到降低溶骨、增加骨密度和强度的目的.由于RANK配体存在于所有骨骼部位,所以地诺单抗能够在破骨细胞成熟和开始骨再吸收之前对其产生作用.现着重对地诺单抗在实体瘤治疗方面的研究进展综述如下.

  • 基于仿真的靶点介导药物处置模型简化分析

    作者:付毓;姚烨;马培敏;周绚;卢炜;周田彦

    靶点介导的药物处置模型(Target-mediated drug disposition,TMDD)是研究单克隆抗体非线性PK的主要模型理论之一.然而全量TMDD模型参数较多,有限的临床数据并不能支持模型估算全部参数.因此,本研究旨在通过公式推导和模型仿真探讨TMDD模型的简化方法,提升TMDD模型在有限临床数据建模中的适用性.基于一项关于地诺单抗(denosumab)TMDD模型研究的结果及其模型参数,在群体水平上和个体水平上进行仿真分析.然后,利用准稳态近似模型,在模型拟合和参数估计的稳定性上,检验受体总浓度的两种假设的影响.结果表明,在治疗剂量下,总受体浓度对药物浓度变化的影响很小,而假设恒定总受体浓度的模型具有相同的预测能力.该简化方法可应用于单抗类药物研发中合理实验设计的制定和优PK模型的选择.

  • 前列腺癌骨相关事件的治疗现状及研究进展

    作者:张磊;潘亚娟;秦玉花;赵宁民

    骨转移是前列腺癌晚期常见的并发症,骨髓压迫症、病理性骨折和其他骨相关事件(SRE)是转移性去势抵抗性前列腺癌患者的重要并发症。双膦酸盐被广泛认为是降低这些患者的SRE风险的标准治疗选择。但是,新兴药物可能将会更好地预防SRE和转移性骨痛。

  • 地诺单抗治疗骨巨细胞瘤的研究进展

    作者:何传春;李东奇;刘姝;张晶

    骨巨细胞瘤是一种以溶骨性破坏为特征的侵袭性肿瘤,手术治疗后复发率高,少数会出现肉瘤样恶变及转移.近年来,针对特异性靶向核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor kappa B ligand,RANKL)的地诺单抗治疗高级别、不可切除和转移性骨巨细胞瘤疗效显著,能够降低外科分期,增加手术切除几率,减少术后功能丧失,控制肿瘤进展;同时,用药后影像及病理学出现特征性改变,对临床诊断及手术治疗提出新的问题.后,地诺单抗在用药时间、安全性方面尚有部分争议,有待进一步临床试验证实.

  • 地诺单抗注射液治疗绝经后骨质疏松症的系统评价

    作者:王娟;余雨;王群波

    目的 系统评价地诺单抗注射液治疗绝经后骨质疏松症(PMOP)的有效性和安全性.方法 检索Cochrane Library、Medline、Embase、中国生物医学文献数据库(CBM),查找关于地诺单抗注射液治疗PMOP的随机对照试验(RCT),采用RevMan 5.1软件对纳入的试验进行Meta分析.选取骨折发生率、骨密度以及治疗后各种不良反应发生率作为观察指标,得出合并后的相对危险度(RR)或均数差值(MD)及其95%可信区间(95%CI)进行定量综合评估.结果 共纳入4项RCT,总计8 398例PMOP患者.各研究质量均为B级.Meta分析结果提示地诺单抗注射液治疗PMOP后患者腰椎、全髋关节、桡骨远端1/3和全身骨密度明显高于安慰剂组(P<0.01),骨折发生率明显低于安慰剂组[RR=0.58,95%CI (0.51,0.65),P<0.000 01].两组患者在感染、肿瘤、心血管疾病和神经系统疾病的发生率无显著差异(P>0.01).结论 地诺单抗注射液治疗PMOP有良好的有效性和安全性.

  • 肿瘤骨转移治疗的新策略:地诺单抗

    作者:钱军

    骨保护素(OPG)/细胞核因子κB受体活化因子(RANK) /RANK配基(RANKL)系统的发现促进了人源化RANKL单克隆抗体地诺单抗的研发,地诺单抗能阻止RANKL与其受体的相互作用,从而抑制破骨细胞的形成、生存和功能,降低骨吸收,增加骨密度.2010年5月,该药已获欧盟批准上市,用于治疗绝经后骨质疏松症和前列腺癌患者激素抑制相关骨丢失,是一种有前途的治疗溶骨性骨转移癌的新方法.

  • 地诺单抗与唑来膦酸治疗恶性肿瘤伴骨转移安全性和有效性的Meta分析

    作者:陈皖京;王蓓;高秀飞;徐小宏;张颈;胡袁媛

    目的 系统评价地诺单抗与唑来膦酸治疗恶性肿瘤伴骨转移的有效性和安全性.方法 利用Cochrane library、Pub Med、OVID、Springer Linker、Science Direct、EBSCO等数据库检索文献,按Cochrane风险偏倚评估工具评价纳入文献质量并提取文献数据,应用Rev Man 5.3软件进行Meta分析.结果 纳入4项临床随机对照试验,共6 029例患者,包含7篇相关文献.Meta分析结果显示,与唑来膦酸比较,地诺单抗能明显延缓骨相关事件(SREs)发生的时间,降低骨转移标志物I型胶原交联氨基末端肽/肌酐(uNTx/Cr)、骨源性碱性磷酸酶(S-BALP)浓度,预防骨放疗,延缓疼痛加剧和干预,同时治疗后贫血、急性期反应和肾毒性的发生率更低,差异均有统计学意义(均P<0.01);两组患者总生存(OS)时间、疾病进展时间、预防病理性骨折、预防骨手术、预防脊髓压迫、不良事件(AEs,包括恶心、疲劳、背痛、下领骨坏死等)的发生率等指标比较,差异均无统计学意义(均P>0.05).结论 地诺单抗在临床有效性和安全性方面优于唑来膦酸,为恶性实体瘤伴骨转移患者的临床预防与治疗提供了新的方案.

  • 骨改良药治疗骨转移的研究进展

    作者:孙姗姗;张月蒙;高英杰;高文仓

    骨改良药是一类缓解因骨转移引起的疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等一系列骨相关事件药物的总称.目前主要有双膦酸盐类药物和地诺单抗.骨改良药应用于证实有骨质破坏的骨转移患者,作为化疗、放疗的辅助用药,可以明显提高疗效,延长患者的生存期.此外,中医中药也可以有效缓解骨转移引起的一系列相关症状,改善预后.临床工作中要选择合理的药物,才能大限度地降低骨转移患者的痛苦,提高生活质量.

  • 地诺单抗联合手术治疗桡骨远端骨巨细胞瘤——外科降级及预后

    作者:杨毅;郭卫;杨荣利;汤小东;燕太强;姬涛;梁海杰;陈忠岩

    目的 评估地诺单抗治疗桡骨远端骨巨细胞瘤(giant cell tumor of bone,GCT)的疗效和安全性,分析地诺单抗对手术方式及预后的影响.方法 回顾性分析2014年1月至2016年4月,在围手术期接受地诺单抗治疗的复杂桡骨远端GCT病人7例的临床资料.其中,男4例,女3例;年龄为23~33岁,平均28.43岁.所有病人均有明确GCT病理诊断,2例为手术后复发.病人术前接受120 mg地诺单抗皮下注射3~4次,术后根据实际手术类型安排用药.比较病人应用地诺单抗前后手术方案的差异,监测用药过程中的不良反应;随访病人的肿瘤学预后及术后功能恢复.结果 病人均按计划用药,用药总次数为4~10次(平均7.71次),用药期间无死亡病例,未见下颌骨坏死,实验室指标未见异常,RECIST评估结果显示:部分缓解5例、疾病稳定2例;6例病人(85.71%)实现外科手术降级(行囊内刮除术5例,瘤段广泛切除2例),术后病理结果提示组织学巨细胞清除率为85.71%(6/7);随访20~41个月,平均26.71个月, 7例病人随访期内均未见肿瘤复发;病人术后的肌肉骨骼肿瘤学会(MSTS)93功能评分平均为27.86分(得分率为92.87%),平均臂肩手功能障碍(DASH)评分为7.43分,平均疼痛视觉模拟量表(VAS)评分为1.00分.结论 地诺单抗是治疗桡骨远端GCT的有效手段,围手术期用药可降低手术难度,从而实现外科降级并降低复发风险.

  • 地诺单抗对骨巨细胞瘤细胞功能的影响及其免疫效应的初步研究

    作者:苏郁;朱建福;李婷;王旭;刘寿坤;陈继良;王体惠

    目的 观察地诺单抗对骨巨细胞瘤基质细胞的治疗作用,并探讨其在骨分化及免疫方面的机制,为地诺单抗的临床治疗应用提供理论依据.方法 取临床肿瘤组织标本,体外培养获取原代骨巨细胞瘤基质细胞,加入地诺单抗,观察药物对基质细胞增殖与凋亡的影响,并进行成骨分化及相关免疫机制的探讨.结果 当地诺单抗药物质量浓度为60、600及1 200μg/ml时,可显著抑制细胞增殖(P<0.05),并且药物质量浓度为600 μg/ml时,抑制作用达到大;与对照组相比,实验组的基质细胞的凋亡率显著升高(P<0.05);实验组的基质细胞的cbfa-1、osterix表达均显著升高(P<0.05);实验组的基质细胞分泌的IL-12及TNF-α明显升高(P<0.05).结论 与对照组相比,地诺单抗可显著抑制骨巨细胞瘤基质细胞的增殖,诱导凋亡,促进向成骨细胞分化,并增强机体的抗肿瘤免疫.

  • 地诺单抗用于骨转移癌治疗的研究

    作者:马宁强;张贺龙

    癌症转移是致死的主要原因,骨是排第三的好发转移部位.OPG/RANKL-RANK骨调节轴是影响破骨细胞发育及功能的唯一途径.地诺单抗(denosumab)是全人源化结合RANKL的中和抗体,由FDA于2010年11月批准用于实体瘤骨转移的治疗.本文就地诺单抗用于骨转移癌治疗的机制及临床实验研究作一综述,为临床医生更合理的选择骨改构药物用于骨转移癌的治疗做指导.

  • 乳腺癌骨转移机制与靶向治疗进展

    作者:鲁光平;殷咏梅;周雪峰;潘骥群;陈进

    乳腺癌骨转移是晚期乳腺癌常见的症状,乳腺癌细胞通过局部浸润、渗入血管和或淋巴管、随循环系统转移到骨、移出血管和或淋巴管、在骨定居并增殖引起溶骨性骨损伤。乳腺癌骨转移的发生发展取决于乳腺癌细胞与骨局部微环境之间相互作用,后形成骨的结构破坏及功能受损。本文主要从分子水平阐述乳腺癌骨转移机制,并且综述针对乳腺癌骨转移关键靶点的抗骨转移药物的临床应用。

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