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新型促骨形成剂Abaloparatide的研究进展
Abaloparatide ( TymlosTM) 是一种新合成的甲状旁腺素相关肽 ( human parathyroid hormone-re-lated protein, PTHrP) 类似物, 2017年4月被美国食品和药物管理局批准用于绝经后女性骨质疏松症的治疗.它可选择性作用于甲状旁腺素受体1的RG构象, 使其促进骨形成的能力超过骨吸收.研究表明, 每日皮下注射Abaloparatide 80 μg不仅能显著提高腰椎骨密度 ( bone mineral density, BMD) , 还可以提高髋部和股骨颈 BMD, 显著降低椎体和非椎体骨折风险, 具有相对低的高钙血症的发生率.本文将从Abaloparatide的药代动力学、作用机制、其在OP中的作用及治疗剂量和不良反应等方面作一综述.
关键词： Abaloparatide 骨质疏松 甲状旁腺素相关肽 -
注射甲状旁腺素相关肽6个月后停药18个月骨密度随访
目的 研究重组人甲状旁腺素相关肽注射6个月治疗绝经后骨质疏松,随后停药18个月时,对于骨密度是否仍存在作用.方法 以采用甲状旁腺素相关肽注射6个月的32例绝经后骨质疏松患者作为研究对象,同时选取年龄匹配的绝经后骨质疏松患者26例作为对照组.比较治疗组和对照组在治疗6个月及停药18个月时的骨密度变化.结果 6个月后治疗组腰椎骨密度平均增加(1.115±3.711)％,全髋骨密度下降(0.498±2.871)％,股骨颈骨密度增加(0.127±4.912)％;对照组在腰椎下降(1.773±2.626)％,全髋下降(1.255±3.02)％,股骨颈增加(1.959±4.065)％;除腰椎外,两组比较差异均无统计学意义(P>0.05);停止治疗18个月时,治疗组腰椎骨密度增加(2.210±8.171)％,全髋下降(0.734±4.266)％,股骨颈下降(1.854±4.184)％;对照组腰椎下降(2.004±5.065)％,全髋下降(3.271±3.003)％,与治疗组比较差异有统计学意义(P<0.05),股骨颈下降(2.704±2.659)％,与治疗组比较差异无统计学意义(P>0.05).两组人群均未出现严重的不良反应.结论 对于绝经后骨质疏松妇女应用甲状旁腺相关肽6个月,随后停药18个月时,对腰椎和全髋骨密度仍有一定的保护作用.
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软骨内成骨的调控
骨骼的纵向生长不仅需要激素的调节,同时也需要旁分泌的局部调节因子的调节,因而调节因子可分为系统性调节因子和局部调节因子.系统性调节因子包括生长激素、甲状腺素、雌激素、雄激素、维生素D3、视黄酸及皮质激素等.局部调节因子包括骨形态发生蛋白(BMPs)、成纤维细胞生长因子(FGFs)、Ihh/甲状旁腺素相关肽(PTHrP)及类视黄醇等,它们与核内转录因子相互作用,调节与控制软骨内成骨的进程.现对近年来软骨内成骨的主要调节因子研究综述如下.
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甲状旁腺素相关肽对骨髓基质细胞中RANKL及OPG基因的表达影响
目的研究甲状旁腺素相关肽(PTHrP)对骨髓基质细胞RANKL/OPG基因表达的影响.方法分离小鼠骨髓细胞后,45ng/ml的PTHrP刺激,第6天时观察破骨细胞生成情况.90 ng/mlPTHrP刺激贴壁鼠骨髓基质细胞3d和6d,实时荧光PCR检测破骨细胞分化因子RANKL及骨保护素OPG基因的表达情况.结果在PTHrP的刺激下,大量破骨细胞生成.骨髓基质细胞在PTHrP的刺激下,RANKL基因表达升高,OPG基因表达降低.结论PTHrP刺激破骨细胞生成是通过上调RANKL基因表达,下调OPG基因的表达实现的.
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高糖诱导NRK-52E细胞甲状旁腺素相关肽及其受体1表达及氯沙坦干预研究
为探讨甲状旁腺素相关肽(PTHrP)及其受体1(PTH1R)在高糖诱导大鼠肾小管导管上皮细胞株NRK-52E表达及氯沙坦对其表达干预作用.应用RT-PCR及Western印迹检测空白组(0 mmol/L),正常葡萄糖组(5 mmol/L)、中高浓度葡萄糖组(16.7 mmol/L)及高浓度葡萄糖组(25 mmol/L)中PTHrP及PTHIR在NRK-52E细胞表达.然后10 μoml/L氯沙坦及25 mmol/L葡萄糖分别干预72 h,应用Western印迹检测PTHrP及PTM1R表达情况.结果发现高浓度葡萄糖能上调PTHrP/PTH1R蛋白(PTHrP:0.63±0.12,0.68±0.06,1.02±0.11和1.04±0.08;PTH1R:0.88±0.05,0.87±0.10,1.05±0.11和1.12±0.09)及mRNA表达(PTHrP:0.66±0.08,0.84±0.13,1.57±0.15和1.73±0.21;PTH1R:0.26±0.08,0.28±0.07,2.35±0.10和2.47±0.05).氯沙坦能显著下调高浓度葡萄糖状态下PTHrP及PTH1R表达(PTHrP 0.74±0.15,PTH1R 0.98±0.06,均P<0.01).提示氯沙坦可以抑制高浓度葡萄糖诱导PTHrP/PTH1R的表达水平,从而可能影响肾小管导管上皮转分化.
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甲状旁腺素和甲状旁腺素相关肽在皮肤病中的研究进展
甲状旁腺素（ PTH）和甲状旁腺素相关肽（ PTHrP）是一类多肽类激素，它们具有相似的基因结构、相同的膜受体，在人体钙、磷代谢过程中起着重要的调节作用。 PTH和PTHrP及其受体除表达于肿瘤组织外，在皮肤、毛囊等正常组织也有表达。它们对表皮增殖分化、毛发生长的生理作用等方面，有望成为银屑病等常见皮肤病的治疗新靶点。
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甲状旁腺素相关肽核定位序列与C末端缺失致小鼠少突胶质细胞发育障碍
目的:研究甲状旁腺素相关肽(parathyroid hormone related peptide,PTHrP)核定位序列(nuclear localization sequence,NLS)与C末端缺失对小鼠少突胶质细胞发育及髓鞘生成的影响.方法:采用6日龄PTHrP Knock In(PTHrPKI)小鼠及同窝野生型(wild type,WT)小鼠行5-溴脱氧尿嘧啶核苷(5-bromo-2-deoxyuridine,BrdU)标记,次日取材经免疫荧光染色检测海马区少突胶质前体细胞(oligodendrocyte progenitor cells,OPCs)的增殖能力,通过髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein,MBP)免疫组化染色及电镜技术观察中枢神经系统(central nervous system,CNS)的髓鞘发生;体外培养5日龄PTHrP KI小鼠及同窝WT小鼠大脑皮层的O4阳性OPCs,运用免疫荧光染色观察Ki67阳性细胞数,流式分析检测凋亡细胞比例,Western blot检测与增殖凋亡相关蛋白的表达变化.继而行分化培养7d后,通过2’,3’-环腺苷酸-3’-磷酸二酯酶(2’,3’-cyclic-nucleotide 3’-phosphodiesterase,CNPase)免疫荧光染色检测细胞分化能力.结果:与同窝WT小鼠相比,PTHrP KI小鼠脑内MBP阳性纤维面积减少,轴突髓鞘稀薄,海马区BrdU与少突胶质细胞转录因子2(oligodendrocyte transcription factor 2,Oligo-2)双阳性细胞数减少.体外培养PTHrP KI小鼠OPCs的Ki67阳性细胞百分率降低,AV+/PI-凋亡细胞百分率升高;增殖相关B细胞淋巴瘤滤过性病毒插入位点1 (B cell-specific MLV integration site-1,Bmi-1)蛋白、增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)蛋白表达降低,凋亡相关Caspase-3蛋白、p16蛋白表达升高.分化培养后,PTHrP KI小鼠来源OPCs的CNPase荧光染色强度降低.结论:PTHrP的NLS与C末端缺失可致小鼠OPCs增殖减少、凋亡增加、分化延缓,进而导致CNS轴突髓鞘形成障碍.
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辛伐他汀对甲状旁腺素相关肽(PTHrP)诱导小鼠头盖骨骨吸收的影响
[目的]探讨辛伐他汀对体内破骨细胞功能及对局部骨吸收的影响.[方法]采用甲状旁腺素相关肽(parathyroid hormone related peptide,PTHrP)诱导的小鼠头盖骨骨吸收的动物模型体系,分别采用皮下注射辛伐他汀(0、5、10、20 mg·kg-1·d-1)的方法,检测头盖骨X线片的骨吸收面积,组织学用抗酒石炭酸染色(TRAP),检测单位面积破骨细胞的数量.[结果]辛伐他汀在皮下注射(10、20 mg·kg-1·d-1)均可抑制头盖骨的骨吸收和破骨细胞的形成,皮下注射(0、5 mg·kg-1·d-1)则无明显的抑制作用.[结论]辛伐他汀对小鼠局部骨吸收有着明显的抑制作用,对局部骨吸收的治疗有着重要的意义.
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甲状旁腺素相关肽与肿瘤
甲状旁腺素相关肽(PTHrP)参与调节钙磷代谢和多器官的生长发育,在恶性肿瘤发生骨转移和高钙血症过程中发挥重要作用.越来越多的研究证实PTHrP可以由多种类型的肿瘤细胞分泌,参与调节肿瘤细胞的增殖、侵袭,并与患者预后密切相关,为肿瘤治疗提供了新的靶点.
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甲状旁腺素相关肽诱导的局部骨吸收及高钙血症动物模型特点
目的研究甲状旁腺素相关肽(PTHrP)诱导的局部骨吸收及高钙血症动物模型特点.方法于小鼠颅骨注射PTHrP 9μg/10μL,每日2次.注射前、注射1d、注射3d、注射5d的不同时间内检测血钙水平;注射3d及5d的不同时间内取材,行X线检查和组织学检查.结果注射PTHrP 3d后出现高钙血症(＞2.Ommol/L),维持3～6h,10h后下降[(1.50±0.10)mmol/L],正常水平为(1.11±0.09)mmol/L;注射PTHrP 5d后3h再次上升[(2.05±0.34)mmol/L],10h后下降[(1.50±0.16)mmol/L].骨吸收在注射3d后的24h明显[(6.839±1.974)mm2],注射5d后更为明显[(22.751±7.090)mm2].结论PTHrP诱导的局部骨吸收动物模型短取材时间以注射3d后的24h为宜,血钙水平的变化呈波动性变化.
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不同浓度葡萄糖对INS-1细胞PTHrP及PTH1R表达的影响
目的 探讨不同浓度葡萄糖对INS-1细胞PTHrP/PTH1R表达的影响以及对细胞增殖的作用.方法 将大鼠胰岛细胞瘤细胞株根据不同干预条件分为空白对照组,正常葡萄糖组(5 mmol/L)组及高浓度葡萄糖(30 mmol/L)组,培养96 h应用MTT检测各组细胞活力,应用Western blot及RT-PCR检测PTHrP/PTH1R蛋白及mRNA表达.结果 空白对照组及高浓度葡萄糖组细胞活力比正常葡萄糖组下降,高浓度葡萄糖组细胞活力低于无糖组,PTHrP和PTH1R蛋白或mRNA在高浓度葡萄糖组中表达显著下调.结论 不同浓度葡萄糖可以通过调控PTHrP/PTH1R的水平从而影响INS-1的增殖.
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甲状旁腺素相关肽对INS-1细胞株增殖的影响
目的:探讨甲状旁腺素相关肽(PTHrP)对大鼠胰岛β细胞瘤株INS-1胰岛素分泌的促进作用.方法:分别应用不同浓度PTHrP干预INS-1细胞,应用MTT法检测细胞生长活力,然后应用Western blot检测细胞Ki67、PDX-1、Bax及Bcl-2的表达,BrdU免疫荧光检测细胞增殖情况.结果:PTHrP具有农度依赖性的促进INS-1细胞增殖,PTHrP显著上调Ki67、PDX-1及Bcl-2表达,下调Bax表达,PTHrP干预后细胞BrdU表达增高.结论:PTHrP可以促进胰岛β细胞增殖.
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甲状旁腺素相关肽蛋白核定位序列及C末端缺失对小鼠下颌磨牙发育的影响
目的 研究甲状旁腺素相关肽(PTHrP)核定位序列和C-末端在小鼠下颌磨牙中的作用.方法 选取野生型(WT)小鼠(WT组)和PTHrP Knock-in小鼠(PTHrP KI组)各10只,使用CT扫描三维重建、苏木精-伊红(HE)、免疫组织化学染色等方法分析PTHrP KI小鼠和WT小鼠的下颌第一磨牙的差异.结果 WT组小鼠的下颌第一磨牙明显长于PTHrP KI组小鼠,前期牙本质占总牙本质比例明显小于PTHrPKI组小鼠,差异均有统计学意义(P＜0.01);WT组小鼠Ⅰ型胶原(Collagen-Ⅰ)、牙本质涎蛋白(DSP)和Ki-67阳性比例明显高于PTHrP KI组小鼠,而p27阳性比例低于PTHrP KI组小鼠,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 PTHrP核定位序列和C-末端缺失导致小鼠磨牙牙本质细胞外基质分泌减少,矿化障碍.
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胞外钙调节成骨细胞和成骨前体细胞内甲状旁腺素相关肽表达
以往研究表明,甲状旁腺素相关肽在绝经后女性骨质疏松患者中骨的合成过程中发挥重要作用.在细胞水平上,甲状旁腺素相关肽能促进成骨细胞的募集并阻止成骨细胞和骨细胞的凋亡.在发挥骨吸收作用的破骨细胞周围,其钙离子浓度远大于血浆钙离子浓度.因此,在成骨细胞发挥再吸收活性的附近区域,其细胞外钙离子浓度可能有所升高.该研究意在估计细胞外钙对成骨细胞内甲状旁腺素相关肽表达的调节作用.成人间充质干细胞可以通过标准方法进行培养和分型.通过免疫放射分析测定释放到培养基里的甲状旁腺素相关肽,而通过实时PCR估计甲状旁腺素相关肽、骨钙素和Runx2 mRNA的表达水平.把钙离子浓度从1 mmol升高到5 mmol并持续24 h结果导致甲状旁腺素相关肽水平升高4～6倍.钙离子浓度的升高同样增加了甲状旁腺素相关肽mRNA的表达水平.钙对甲状旁腺素相关肽释放的刺激效应在提高钙离子浓度的60 min内出现.细胞外钙感应受体激动剂新霉素能够模拟钙离子的作用,但是MEK/MAPK抑制剂PD98059却能消除钙离子和新霉素产生的效应.高水平的细胞外钙能够提高成人间充质干细胞的矿化作用和骨钙素的表达水平,但是新霉素不能模拟产生该效应.研究结果表明,在成人间充质干细胞中,细胞外钙离子水平的升高能增加甲状旁腺素相关肽及其mRNA的表达.细胞外钙感应受体的激活能模拟钙对甲状旁腺素相关肽的效应,而抑制MAPK信号通路又可减少该效应的发生.
